CD19/CD22-kimeerisen antigeenireseptorin (CAR) T-solut lapsilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on uusiutuvia tai refraktaarisia CD19/CD22:ta ilmentäviä B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

• Diagnoosi

  • Potilaalla on oltava B-solujen ALL-sairaus (mukaan lukien KML, johon liittyy ALL-transformaatio) tai lymfooma, ja hänellä on oltava uusiutunut tai refraktorinen sairaus vähintään yhden tavallisen kemoterapian ja yhden pelastushoito-ohjelman jälkeen. Ottaen huomioon PI ja ensisijainen onkologi, vaihtoehtoisia parantavia hoitoja ei saa olla saatavilla, ja koehenkilöiden on oltava joko kelvottomia allogeeniseen kantasolusiirtoon (SCT), he ovat kieltäytyneet SCT:stä, uusiutuvat SCT:n jälkeen tai heillä on sairaus, joka estää SCT:n ilmoittautumisaika. Potilaat, joille on tehty autologinen SCT, ovat kelvollisia, ja potilaat, joille on tehty allogeeninen SCT, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole muiden kelpoisuuskriteerien täyttämisen lisäksi todisteita GVHD:stä ja he ovat olleet ilman immunosuppressiivisia aineita vähintään 30 päivää. Potilailla, joilla on Philadelphia-kromosomi + ALL, tyrosiinikinaasi-inhibiittori on täytynyt epäonnistua.
  • Potilailla on oltava mitattavissa oleva tai arvioitava sairaus ilmoittautumishetkellä, mikä voi sisältää mitä tahansa merkkejä sairaudesta, mukaan lukien virtaussytometrian, sytogenetiikan tai polymeraasiketjureaktio (PCR) -analyysin avulla havaittu minimaalinen jäännössairaus. Niiltä, ​​joille harkitaan uudelleeninfuusiota, mitattavissa olevaa tai arvioitavissa olevaa sairautta ei vaadita uudelleeninfuusion aikana.

• CD22/CD19-ilmaisu

  -CD19:n ilmentyminen täytyy havaita yli 15 %:lla pahanlaatuisista soluista immunohistokemialla tai yli 90 %:lla virtaussytometrisesti. Valinta virtaussytometrian vai immunohistokemian käytöstä määräytyy sen mukaan, mikä on helpoimmin saatavilla oleva kudosnäyte kustakin potilaasta. Yleensä immunohistokemiaa käytetään imusolmukkeiden biopsioissa, virtaussytometriaa perifeerisen veren ja luuydinnäytteissä. CD22+ B-solujen pahanlaatuisuus vaaditaan, ja CD22:n ilmentymistasot dokumentoidaan, kun niitä on saatavilla, mutta tietty ilmentymistaso ei ole kelpoisuusvaatimus; se voidaan dokumentoida positiiviseksi tai negatiiviseksi.

• Ikä:

  -- Yli 3 vuoden ikä (ja vähintään 15 kg) ja alle tai yhtä suuri kuin 39 vuoden ikä ilmoittautumishetkellä (yli tai yhtä suuri kuin 3 vuotta, mutta alle tai yhtä suuri kuin 39 vuotta). HUOMAUTUS: Jokaisen annoskohortin ensimmäisen potilaan on oltava vähintään 18-vuotias.

• Kliininen suorituskyky

  -- Kliinisen suorituskyvyn tila: Potilaat, jotka ovat vähintään 16-vuotiaita: Karnofsky vähintään 50 %; Alle 16-vuotiaat potilaat: Lansky-asteikko suurempi tai yhtä suuri kuin 50 %. Koehenkilöt, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pystyssä pyörätuolissa, katsotaan liikkuviksi suorituspisteitä laskettaessa.

• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • leukosyytit suurempi tai yhtä suuri kuin 750/mcl*
  • verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 50 000/mcl*
  • kokonaisbilirubiini on pienempi tai yhtä suuri kuin 2 X ULN (paitsi potilailla, joilla on dokumentoitu Gilbertin tauti > 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) pienempi tai yhtä suuri kuin 10 X normaalin yläraja
  • kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin alla olevassa taulukossa lueteltu iän enimmäisarvo

TAI

• kreatiniinipuhdistuma on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m2 potilaille, joiden kreatiniinitaso ylittää laitoksen normaalin.
• Ikä: pienempi tai yhtä suuri kuin 5. Maksimi seerumin kreatiniini (mg/dl): pienempi tai yhtä suuri kuin 0,8
• Ikä: 6 - alle tai yhtä suuri kuin 10. Seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl): pienempi tai yhtä suuri kuin 1,0

• Ikä: >10. Seerumin kreatiniinin enimmäismäärä (mg/dl): pienempi tai yhtä suuri kuin 1,2

  * jos tutkija ei arvioi näiden sytopenioiden johtuvan taustalla olevasta sairaudesta (esim. mahdollisesti palautuva antineoplastisella hoidolla); Tutkittavaa ei suljeta pois pansytopenian vuoksi, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin asteen 3, jos se johtuu sairaudesta luuydintutkimusten tulosten perusteella.

  • Koehenkilöt, joilla on keskushermostosairaus, ovat kelvollisia, lukuun ottamatta poissulkemiskriteereissä mainittuja poikkeuksia
  • Ehkäisy:

• Potilaiden, jotka voivat tulla raskaaksi tai iäksi, on oltava valmiita harjoittamaan ehkäisyä tähän tutkimukseen ilmoittautumisesta lähtien ja neljän kuukauden ajan valmistelevan hoito-ohjelman saamisen jälkeen.

  • Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 45 % tai fraktiolyhennys, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 28 %, eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä
  • Keuhkojen toiminta
  • Perustason happisaturaatio >92 % huoneilmasta levossa
  • Potilailla, joilla on hengitystieoireita, on oltava DLCO/sovitettu > 45 %. Lapsilla, jotka eivät pysty yhteistyöhön PFT:n kanssa, heillä ei saa olla hengenahdistusta levossa tai tiedossa olevaa lisähappen tarvetta.
  • Kohteen, vanhemman/huoltaja(t), laillisesti valtuutetun edustajan (LAR) tai kestävän valtakirjan (DPA) kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

POISTAMISKRITEERIT:

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen:

• Toistuva tai tulenkestävä KAIKKI rajoittuu eristettyyn kivekseen.
• Potilaat, joilla on radiologisesti havaittu aktiivinen keskushermoston lymfooma tai eristetty keskushermostosairaus ja jotka ovat kelvollisia lopulliseen keskushermostoon kohdistettuun sädehoitoon, suljetaan pois.
• Hyperleukosytoosi (suurempi tai yhtä suuri kuin 50 000 blastia/mikrolitra) tai nopeasti etenevä sairaus, joka tutkijan ja sponsorin arvion mukaan vaarantaisi kyvyn suorittaa tutkimushoito loppuun;
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska tutkimusaineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska on olemassa tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imetettävillä vauvoilla, jotka johtuvat äidin hoidosta tutkimusaineilla, imetys on lopetettava.

• Koehenkilöt suljetaan pois seuraavien aikaisempien hoitokriteerien perusteella:

  • Systeeminen kemoterapia, antineoplastiset tutkimusaineet tai vasta-ainepohjaiset hoidot =

    ---Ei aikarajoitusta aikaisemmalla intratekaalisella kemoterapialla, steroidihoidolla, hydroksiurealla tai ALL-ylläpitotyyppisellä kemoterapialla (vinkristiini, 6-merkaptopuriini, oraalinen metotreksaatti tai tyrosiinikinaasi-inhibiittori Ph+ ALL-potilaille) edellyttäen, että akuuteista toksisista vaikutuksista toipuu .

  • Sädehoito =

    ---Ei aikarajoitusta sädehoidossa, jos hoidettavan luuytimen tilavuus on alle 10 % ja koehenkilöllä on mitattava/arvioitavissa oleva sairaus sädeikkunan ulkopuolella.

  • Aiempi allogeeninen kantasolusiirto ennen afereesia, joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Alle 100 päivää siirrosta
    • Todisteet aktiivisesta graft-verus-host -taudista (GVHD)
    • Immunosuppressiivisten aineiden ottaminen 30 päivän sisällä ennen afereesia
    • Alle 6 viikkoa luovuttajan lymfosyytti-infuusion (DLI) jälkeen

  • Aiempi CAR-hoito tai muu adoptiivinen soluhoito ennen afereesia, joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Alle 30 päivää infuusion jälkeen
    • Verenkierrossa olevat CAR T-solut (tai geneettisesti muunnetut solut) > 5 % virtaussytometrian mukaan ääreisveressä.

• HIV/HBV/HCV-infektio:

  • a. Seropositiivinen HIV-vasta-aineelle. (HIV-potilailla on suurempi riski saada tappavia infektioita, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan tulevaisuudessa antiretroviraalista yhdistelmähoitoa saavilla potilailla, jos tutkimustulokset osoittavat tehokkuutta.)
  • b. Positiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HbsAG).
  • c. Todisteet aktiivisesta hepatiitti C:stä (osoituksena havaittavissa oleva HCV-RNA)
• Hallitsematon, oireellinen, väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, infektio, sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, psykiatrinen sairaus tai sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai PI:n mielestä aiheuttaisivat kohtuuttoman riskin aihe;
• Toinen pahanlaatuinen syöpä, joka ei ole kohdunkaulan in situ -syöpä, paitsi jos kasvainta on hoidettu parantavalla tarkoituksella vähintään kaksi vuotta aikaisemmin ja potilas on remissiossa;
• Aiempi vakava, välitön yliherkkyysreaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin mitä tahansa tutkimuksessa tai solujen valmistuksessa käytettyä ainetta.