CD19/CD22 Chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zellen bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären CD19/CD22-exprimierenden B-Zell-Malignomen

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Diagnose

  • Der Patient muss eine B-Zell-ALL (einschließlich CML mit ALL-Transformation) oder Lymphom haben und muss nach mindestens einem Standard-Chemotherapieschema und einem Salvage-Schema rezidiviert oder refraktär sein. Aus Sicht des PI und des primären Onkologen dürfen keine alternativen kurativen Therapien verfügbar sein, und die Probanden müssen entweder für eine allogene Stammzelltransplantation (SCT) nicht geeignet sein, eine SCT abgelehnt haben, nach einer SCT erneut aufgetreten sein oder eine Krankheitsaktivität aufweisen, die eine SCT verbietet Zeitpunkt der Einschreibung. Patienten, die sich einer autologen SCT unterzogen haben, sind förderfähig, und Patienten, die sich einer allogenen SCT unterzogen haben, sind förderfähig, wenn sie zusätzlich zur Erfüllung anderer Eignungskriterien keinen Hinweis auf GVHD haben und seit mindestens 30 Tagen keine immunsuppressiven Mittel erhalten haben. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom + ALL muss ein vorheriger Tyrosinkinase-Inhibitor versagt haben.
  • Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine messbare oder auswertbare Erkrankung aufweisen, die alle Anzeichen einer Erkrankung umfassen kann, einschließlich einer minimalen Resterkrankung, die durch Durchflusszytometrie, Zytogenetik oder Polymerase-Kettenreaktionsanalyse (PCR) nachgewiesen wird. Für diejenigen, die für Reinfusionen in Betracht gezogen werden, ist zum Zeitpunkt der Reinfusion keine messbare oder auswertbare Krankheit erforderlich.

• CD22/CD19-Ausdruck

  --Die CD19-Expression muss auf mehr als 15 % der malignen Zellen durch Immunhistochemie oder auf mehr als 90 % durch Durchflusszytometrie nachgewiesen werden. Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe bei jedem Patienten am leichtesten verfügbar ist. Im Allgemeinen wird die Immunhistochemie für Lymphknotenbiopsien verwendet, die Durchflusszytometrie wird für periphere Blut- und Knochenmarkproben verwendet. CD22+ B-Zell-Malignität ist erforderlich und CD22-Expressionsniveaus werden dokumentiert, wenn verfügbar, aber ein bestimmtes Expressionsniveau ist keine Zulassungsvoraussetzung; es kann als positiv oder negativ dokumentiert werden.

• Das Alter:

  --Alter als oder gleich 3 Jahre (und mindestens 15 kg) und kleiner oder gleich 39 Jahre zum Zeitpunkt der Anmeldung (größer als oder gleich 3 Jahre bis kleiner als oder gleich 39 Jahre). HINWEIS: Der erste Patient in jeder Dosiskohorte muss mindestens 18 Jahre alt sein.

• Klinische Leistung

  --Klinischer Leistungsstatus: Patienten über oder gleich 16 Jahre alt: Karnofsky über oder gleich 50 %; Patienten < 16 Jahre: Lansky-Skala größer oder gleich 50 %. Probanden, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber aufrecht im Rollstuhl sitzen, gelten für die Berechnung der Leistungspunktzahl als gehfähig.

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten größer oder gleich 750/μl*
  • Blutplättchen größer oder gleich 50.000/μl*
  • Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 2 x ULN (außer bei Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit > 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) kleiner oder gleich dem 10-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin kleiner oder gleich dem Höchstwert für das Alter, der in der nachstehenden Tabelle aufgeführt ist

ODER

• Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert.
• Alter: unter oder gleich 5. Maximales Serumkreatinin (mg/dL): unter oder gleich 0,8
• Alter: 6 bis unter oder gleich 10. Maximales Serumkreatinin (mg/dL): unter oder gleich 1,0

• Alter: >10. Maximales Serumkreatinin (mg/dL): kleiner oder gleich 1,2

  * wenn diese Zytopenien nach Einschätzung des Prüfarztes nicht auf eine Grunderkrankung zurückzuführen sind (d. h. möglicherweise reversibel mit antineoplastischer Therapie); Ein Proband wird nicht aufgrund einer Panzytopenie von Grad 3 oder höher ausgeschlossen, wenn diese auf einer Krankheit beruht, basierend auf den Ergebnissen von Knochenmarkstudien.

  • Patienten mit ZNS-Erkrankungen sind geeignet, mit Ausnahmen, die in den Ausschlusskriterien angegeben sind
  • Empfängnisverhütung:

• Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für vier Monate nach Erhalt des präparativen Regimes Empfängnisverhütung zu praktizieren.

  • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 45 % oder fraktionelle Verkürzung größer oder gleich 28 % und keine klinisch signifikanten EKG-Befunde
  • Lungenfunktion
  • Baseline-Sauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft in Ruhe
  • Patienten mit respiratorischen Symptomen müssen einen DLCO/angepasst > 45 % aufweisen. Kinder, die bei PFTs nicht kooperieren können, dürfen keine Dyspnoe im Ruhezustand oder einen bekannten Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff haben.
  • Fähigkeit des Subjekts, der Eltern / Erziehungsberechtigten, des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) oder der dauerhaften Vollmacht (DPA) zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

• Rezidivierende oder refraktäre ALL beschränkt auf isolierte Hoden.
• Patienten mit radiologisch nachgewiesenem aktivem ZNS-Lymphom oder isolierter ZNS-Erkrankung, die für eine endgültige ZNS-gerichtete Strahlentherapie in Frage kommen, werden ausgeschlossen.
• Hyperleukozytose (größer oder gleich 50.000 Blasten/Mikroliter) oder schnell fortschreitende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studientherapie abzuschließen;
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Studienwirkstoffe das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden.

• Die Probanden werden im Zusammenhang mit den folgenden Kriterien der vorherigen Therapie ausgeschlossen:

  • Systemische Chemotherapie, antineoplastische Prüfsubstanzen oder auf Antikörpern basierende Therapien =

    ---Keine Zeitbeschränkung mit vorheriger intrathekaler Chemotherapie, Steroidtherapie, Hydroxyharnstoff oder ALL-Erhaltungschemotherapie (Vincristin, 6-Mercaptopurin, orales Methotrexat oder ein Tyrosinkinase-Inhibitor für Patienten mit Ph+ ALL), vorausgesetzt, dass sich alle akuten toxischen Wirkungen erholt haben .

  • Strahlentherapie =

    ---Keine zeitliche Einschränkung bei der Strahlentherapie, wenn das behandelte Knochenmarkvolumen weniger als 10 % beträgt und der Proband eine messbare/auswertbare Erkrankung außerhalb des Bestrahlungsfensters hat.

  • Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation vor der Apherese, die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Weniger als 100 Tage nach der Transplantation
    • Nachweis einer aktiven Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
    • Einnahme von Immunsuppressiva innerhalb von 30 Tagen vor der Apherese
    • Weniger als 6 Wochen nach Spender-Lymphozyten-Infusion (DLI)

  • Vorgeschichte einer früheren CAR-Therapie oder anderer adoptiver Zelltherapien vor der Apherese, die die folgenden Kriterien erfüllen:

    • Weniger als 30 Tage nach der Infusion
    • Zirkulierende CAR-T-Zellen (oder genetisch veränderte Zellen) > 5 % durch Durchflusszytometrie im peripheren Blut.

• HIV/HBV/HCV-Infektion:

  • a. Seropositiv für HIV-Antikörper. (Patienten mit HIV haben ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden. An Patienten, die künftig eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt, falls die Studienergebnisse auf eine Wirksamkeit hindeuten.)
  • b. Positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen (HbsAG).
  • c. Nachweis einer aktiven Hepatisis C (Nachweis durch nachweisbare HCV-RNA)
• Unkontrollierte, symptomatische, interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infektionen, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder nach Ansicht des PI ein inakzeptables Risiko darstellen würden das Thema;
• Anderes zweites Malignom als In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, es sei denn, der Tumor wurde mindestens zwei Jahre zuvor mit kurativer Absicht behandelt und der Patient befindet sich in Remission;
• Vorgeschichte einer schweren, unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen ist, auf alle Mittel, die in Studien oder bei der Herstellung der Zellen verwendet wurden.