A Gemcabene vizsgálata FPLD-vel rendelkező felnőtteknél

A tipikus familiális részleges lipodystrophiás betegségben (FPLD) szenvedő betegek bőr alatti zsírtartalma jelentős mértékben fogy a végtagokból és a törzsből, amelyet változó mennyiségű zsírlerakódás kísér a nem lipodystrophiás területeken, például az arc, az áll, a hát és az intraabdominalis területeken. Az étrendi zsírkorlátozás és más életmódbeli változtatások az első vonalbeli terápia a súlygyarapodás elkerülése érdekében, ami kritikus fontosságú a lipodystrophiában szenvedő betegek metabolikus szövődményeinek hatékony kezelésében. Az életmódbeli változtatások, valamint a hagyományos hipoglikémiás és hipolipidémiás terápiák ellenére azonban néhány FPLD-beteg továbbra is extrém hipertrigliceridémiában, májzsugorodásban és rosszul kontrollált cukorbetegségben szenved. A hipertrigliceridémia az FPLD gyakori állapota, és a szérum trigliceridszintje 250-1999 mg/dl. közepesen súlyos vagy súlyos hipertrigliceridémia, nagyon súlyos hipertrigliceridémia kialakulásának kockázatát jelzi, amely hasnyálmirigy-gyulladást és májzsugorodást okoz. A súlyos vagy nagyon súlyos hipertrigliceridémiában szenvedő FPLD-ben szenvedő betegeknél a fibrátok, az omega-3 zsírsavak (OMG-3) és esetenként a niacin az első vonalbeli terápia. Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) gyakran társul az FPLD-hez. Az FPLD-vel kapcsolatos NAFLD spektruma, amely gyakrabban fordul elő, mint ami a 2-es típusú cukorbetegségben megfigyelhető, és súlyosabbnak tűnik, mint a NAFLD gyakori formái, és nagyon gyakran társul a NASH-hoz. Az utóbbi etiológiája nem világos, azonban az a tény, hogy a májspecifikus laminopathia egérmodelljében a NASH sejtautonóm módon alakul ki, arra utal, hogy az FPLD-ben észlelt specifikus sejthibák szerepet játszhatnak a NAFLD/NASH kialakulásában. A máj trigliceridtartalmát a zsírsavfelvétel, valamint a zsírsav- és VLDL termelési sebesség szabályozza. Ezekben a folyamatokban bekövetkező rendellenességek, mint például a túlzott zsírsav- és trigliceridtermelés, amely túlzott szénhidrátfogyasztás esetén előfordulhat, hozzájárul a NAFLD-hez. A NAFLD-ben szenvedő betegek a kontrollokhoz képest atherogén diszlipidémiás profilt mutatnak, amelyet a trigliceridek, az ApoB, a VLDL-C és az LDL-C szérumszintjének növekedése jellemez, arányosan nagyobb kis sűrűségű LDL-C (sdLDL-C) tartalommal 18- 20. A NAFLD összefüggésbe hozható a nukleáris receptor rendellenes működésével és a szisztémás gyulladással is. A NAFLD továbbléphet a NASH-ba. A NASH-t hepatocita ballonosodás és májgyulladás jellemzi, amely hegesedéshez és visszafordíthatatlan károsodáshoz vezethet. Makro és mikroszkóposan a NASH-t lebenyes és/vagy portális gyulladás, különböző fokú fibrózis, hepatocitahalál és patológiás angiogenezis jellemzi. A legsúlyosabb esetben a NASH cirrhosisba, hepatocelluláris karcinómává (HCC) és májelégtelenségig terjedhet. Becslések szerint a NAFLD-betegek 20-33%-a fejlődik NASH-ba, és körülbelül 5%-uk végül cirrózisba. A cirrhosis 7-10 éves halálozási aránya 12-25%. Mivel a NAFLD és a NASH továbbra is növekvő járvány, a gemcabene klinikai és preklinikai adatai arra utalnak, hogy ez az új szer előnyös lehet a NAFLD és/vagy NASH diagnózisával rendelkező betegek számára. Mint ilyen, a gemcabene továbbfejlesztése segíthet kielégíteni a kielégítetlen egészségügyi szükségleteket ezekben a betegpopulációkban. A 2. fázisú vizsgálatokban a gemcabene a trigliceridszint 20%-ról > 50%-ra csökkent a hipertrigliceridémia dózisa és súlyossága alapján, és a hsCRP akár 50%-kal is csökkenhet. Ezen túlmenően állat- és sejtalapú modelleken a gemcabene-vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak a következőkre: a de-novo lipogenezis csökkenése, az intrahepatikus TG-szint csökkenése, a gyulladás modulálása és a NAFLD-aktivitási pontszám csökkentése, különösen a májballonosodás, steatosis, fibrózis, és a kollagén felhalmozódása. Mint ilyen, a gemkabén hasznos lehet az FLP hipertrigliceridémiájában, és végső soron a NASH megelőzésében vagy kezelésében ezeknél a betegeknél.