Studie av Gemcabene hos voksne med FPLD

Pasienter med typisk familiær partiell lipodystrofisykdom (FPLD) har et markert tap av subkutant fett fra ekstremiteter og trunk ledsaget av en variabel mengde overflødig fettavsetning i de ikke-lipodystrofiske områdene som ansikt, hake, rygg og intraabdominale områder. Fettbegrensning i kosten og andre livsstilsendringer er førstelinjebehandling for å unngå vektøkning, avgjørende for effektiv behandling av metabolske komplikasjoner hos pasienter med lipodystrofi. Til tross for livsstilsendringer og konvensjonelle hypoglykemiske og hypolipidemiske terapier, fortsetter noen FPLD-pasienter å ha ekstrem hypertriglyseridemi, leversteatose og dårlig kontrollert diabetes. Hypertriglyseridemi er en vanlig tilstand med FPLD og serumtriglyseridnivåer på 250-1999 mg/dL, klassifisert som moderat til alvorlig hypertriglyseridemi, indikerer risiko for utvikling av svært alvorlig hypertriglyseridemi, forårsaket av pankreatitt og leversteatose. Hos pasienter som de med FPLD med alvorlig eller svært alvorlig hypertriglyseridemi, er fibrater, omega-3-fettsyrer (OMG-3) og noen ganger niacin førstelinjebehandling. Ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) er ofte assosiert med FPLD. Spekteret av NAFLD assosiert med FPLD som ser ut til å være hyppigere enn det som sees ved vanlig type 2-diabetes og ser ut til å være mer alvorlig enn vanlige former for NAFLD og svært ofte assosiert med NASH. Etiologien for sistnevnte er ikke klar, men det faktum at en musemodell av leverspesifikk laminopati utvikler NASH på en celleautonom måte antyder at de spesifikke cellulære defektene sett i FPLD kan spille en rolle i utviklingen av NAFLD/NASH. Triglyseridinnholdet i leveren reguleres av fettsyreopptak samt produksjonshastigheter for fettsyrer og VLDL. Forstyrrelser i disse prosessene, slik som overdreven produksjon av fettsyrer og triglyserider som kan oppstå ved overdreven karbohydratforbruk, bidrar til NAFLD. Pasienter med NAFLD sammenlignet med kontroller har en aterogen dyslipidemisk profil, karakterisert ved økte serumnivåer av triglyserider, ApoB, VLDL-C og LDL-C med et proporsjonalt større innhold av liten tett LDL-C (sdLDL-C) 18- 20. NAFLD er også assosiert med avvikende nukleær reseptorfunksjon og systemisk betennelse. NAFLD kan gå videre til NASH. NASH er preget av hepatocyttballongdannelse og leverbetennelse, som kan utvikle seg til arrdannelse og irreversibel skade. Makro og mikroskopisk er NASH preget av lobulær og/eller portalbetennelse, varierende grad av fibrose, hepatocyttdød og patologisk angiogenese. På det mest alvorlige kan NASH utvikle seg til skrumplever, hepatocellulært karsinom (HCC) og leversvikt. Det anslås at 20-33 % NAFLD-pasienter vil utvikle seg til NASH, med ca. 5 % til slutt å utvikle seg til cirrhose. Skrumplever har en rapportert 7- til 10-års dødelighet på 12-25 %. Ettersom NAFLD og NASH fortsetter å være en voksende epidemi, tyder gemcabenes kliniske og prekliniske data på at dette nye midlet kan gi fordeler for pasienter med diagnosen NAFLD og/eller NASH. Som sådan kan videreutvikling av gemcabene bidra til å møte et udekket medisinsk behov i disse pasientpopulasjonene. I fase 2-studier har gemcabene vist triglyseridsenking fra 20 til > 50 % basert på dose og alvorlighetsgrad av hypertriglyseridemi og reduksjon i hsCRP på opptil 50 %. I tillegg, i dyre- og cellebaserte modeller, har gemcabene-studier gitt bevis som viser: reduksjon i de-novo lipogenese, reduksjon i intrahepatiske TG-nivåer, modulering av betennelse og reduksjon av NAFLD-aktivitetsscore, spesielt relatert til hepatisk ballongdannelse, steatose, fibrose, og kollagenakkumulering. Som sådan kan gemcaben ha nytte i hypertriglyseridemi av FLP og til slutt i forebygging eller behandling av NASH hos disse pasientene.