Étude de Gemcabene chez les adultes atteints de FPLD

Les patients atteints de lipodystrophie partielle familiale typique (FPLD) ont une perte marquée de graisse sous-cutanée des extrémités et du tronc accompagnée d'une quantité variable de dépôt de graisse en excès dans les zones non lipodystrophiques telles que le visage, le menton, le dos et les régions intra-abdominales. La restriction des graisses alimentaires et d'autres modifications du mode de vie sont un traitement de première ligne pour éviter la prise de poids, essentiel pour une gestion efficace des complications métaboliques chez les patients atteints de lipodystrophie. Cependant, malgré les changements de mode de vie et les thérapies hypoglycémiques et hypolipidémiques conventionnelles, certains patients atteints de FPLD continuent de présenter une hypertriglycéridémie extrême, une stéatose hépatique et un diabète mal contrôlé. hypertriglycéridémie modérée à sévère, indiquent un risque de développement d'une hypertriglycéridémie très sévère, responsable de pancréatite et de stéatose hépatique. Chez les patients tels que ceux atteints de FPLD avec une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère, les fibrates, les acides gras oméga-3 (OMG-3) et parfois la niacine sont le traitement de première intention. La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est souvent associée à la FPLD. Le spectre de la NAFLD associée à la FPLD qui semble être plus fréquente que ce qui est observé dans le diabète de type 2 courant et apparaît plus sévère que les formes courantes de NAFLD et très souvent associée à la NASH. L'étiologie de ce dernier n'est pas claire, cependant, le fait qu'un modèle murin de laminopathie spécifique du foie développe la NASH de manière autonome suggère que les défauts cellulaires spécifiques observés dans la FPLD peuvent jouer un rôle dans le développement de la NAFLD/NASH. La teneur en triglycérides dans le foie est régulée par l'absorption d'acides gras ainsi que par les taux de production d'acides gras et de VLDL. Des dérangements dans ces processus, tels qu'une production excessive d'acides gras et de triglycérides qui peuvent survenir avec une consommation excessive de glucides, contribuent à la NAFLD. Les patients atteints de NAFLD par rapport aux témoins, présentent un profil dyslipidémique athérogène, caractérisé par une augmentation des taux sériques de triglycérides, d'ApoB, de VLDL-C et de LDL-C avec une teneur proportionnellement plus élevée en petit LDL-C dense (sdLDL-C) 18- 20. La NAFLD est également associée à une fonction aberrante des récepteurs nucléaires et à une inflammation systémique. La NAFLD peut évoluer vers la NASH. La NASH est caractérisée par un gonflement des hépatocytes et une inflammation du foie, qui peuvent évoluer vers des cicatrices et des dommages irréversibles. Macro et microscopiquement, la NASH se caractérise par une inflammation lobulaire et/ou portale, des degrés variables de fibrose, la mort des hépatocytes et une angiogenèse pathologique. Dans sa forme la plus sévère, la NASH peut évoluer vers la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire (CHC) et l'insuffisance hépatique. On estime que 20 à 33 % des patients atteints de NAFLD évolueront vers la NASH, dont environ 5 % évolueront finalement vers la cirrhose. La cirrhose a une mortalité rapportée de 7 à 10 ans de 12 à 25 %. Alors que la NAFLD et la NASH continuent d'être une épidémie croissante, les données cliniques et précliniques de gemcabene suggèrent que ce nouvel agent pourrait être bénéfique pour les patients diagnostiqués avec la NAFLD et/ou la NASH. En tant que tel, la poursuite du développement du gemcabène pourrait aider à répondre à un besoin médical non satisfait dans ces populations de patients. Dans des études de phase 2, le gemcabène a montré une diminution des triglycérides de 20 à > 50 % en fonction de la dose et de la gravité de l'hypertriglycéridémie et une diminution de la hsCRP jusqu'à 50 %. De plus, dans des modèles animaux et cellulaires, les études sur le gemcabène ont fourni des preuves démontrant : la réduction de la lipogenèse de novo, la réduction des taux de TG intrahépatiques, la modulation de l'inflammation et la réduction du score d'activité NAFLD, en particulier en ce qui concerne le ballonnement hépatique, la stéatose, la fibrose, et l'accumulation de collagène. En tant que tel, le gemcabène peut avoir une utilité dans l'hypertriglycéridémie du FLP et finalement dans la prévention ou le traitement de la NASH chez ces patients.