Studio di Gemcabene negli adulti con FPLD

I pazienti con la tipica malattia da lipodistrofia parziale familiare (FPLD) presentano una marcata perdita di grasso sottocutaneo dalle estremità e dal tronco accompagnata da una quantità variabile di deposito di grasso in eccesso nelle aree non lipodistrofiche come il viso, il mento, la schiena e le regioni intraddominali. La restrizione dei grassi nella dieta e altri cambiamenti dello stile di vita sono la terapia di prima linea per evitare l'aumento di peso, fondamentale per una gestione efficace delle complicanze metaboliche nei pazienti con lipodistrofia. Tuttavia, nonostante i cambiamenti dello stile di vita e le terapie ipoglicemizzanti e ipolipemiche convenzionali, alcuni pazienti con FPLD continuano ad avere ipertrigliceridemia estrema, steatosi epatica e diabete scarsamente controllato. ipertrigliceridemia da moderata a grave, indicano il rischio di sviluppo di ipertrigliceridemia molto grave, causa di pancreatite e steatosi epatica. In pazienti come quelli con FPLD con ipertrigliceridemia grave o molto grave, i fibrati, gli acidi grassi omega-3 (OMG-3) e occasionalmente la niacina sono la terapia di prima linea. La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è spesso associata alla FPLD. Lo spettro di NAFLD associato a FPLD che sembra essere più frequente di quanto osservato nel comune diabete di tipo 2 e appare più grave delle forme comuni di NAFLD e molto spesso associato a NASH. L'eziologia di quest'ultima non è chiara, tuttavia, il fatto che un modello murino di laminopatia epatica specifica sviluppi la NASH in modo autonomo cellulare suggerisce che i difetti cellulari specifici osservati nella FPLD possano svolgere un ruolo nello sviluppo della NAFLD/NASH. Il contenuto di trigliceridi nel fegato è regolato dall'assorbimento di acidi grassi e dai tassi di produzione di acidi grassi e VLDL. Gli squilibri in questi processi, come l'eccessiva produzione di acidi grassi e trigliceridi che possono verificarsi con un consumo eccessivo di carboidrati, contribuiscono alla NAFLD. I pazienti con NAFLD rispetto ai controlli presentano un profilo dislipidemico aterogenico, caratterizzato da livelli sierici aumentati di trigliceridi, ApoB, C-VLDL e C-LDL con un contenuto proporzionalmente maggiore di C-LDL piccolo e denso (sdLDL-C) 18- 20. La NAFLD è anche associata alla funzione aberrante del recettore nucleare e all'infiammazione sistemica. NAFLD può progredire in NASH. La NASH è caratterizzata da rigonfiamento degli epatociti e infiammazione del fegato, che possono evolvere in cicatrici e danni irreversibili. Macro e microscopicamente, la NASH è caratterizzata da infiammazione lobulare e/o portale, vari gradi di fibrosi, morte degli epatociti e angiogenesi patologica. Nella sua forma più grave, la NASH può progredire in cirrosi, carcinoma epatocellulare (HCC) e insufficienza epatica. Si stima che il 20-33% dei pazienti con NAFLD progredirà verso la NASH, con circa il 5% che alla fine progredirà verso la cirrosi. La cirrosi ha una mortalità a 7-10 anni del 12-25%. Poiché NAFLD e NASH continuano a essere un'epidemia in crescita, i dati clinici e preclinici di gemcabene suggeriscono che questo nuovo agente può fornire benefici ai pazienti con diagnosi di NAFLD e/o NASH. Pertanto, l'ulteriore sviluppo del gemcabene può aiutare a soddisfare un'esigenza medica insoddisfatta in queste popolazioni di pazienti. Negli studi di fase 2, gemcabene ha mostrato una riduzione dei trigliceridi dal 20 a > 50% in base alla dose e alla gravità dell'ipertrigliceridemia e una riduzione dell'hsCRP fino al 50%. Inoltre, in modelli animali e cellulari, gli studi sul gemcabene hanno fornito evidenze che dimostrano: riduzione della lipogenesi de-novo, riduzione dei livelli intraepatici di TG, modulazione dell'infiammazione e riduzione del punteggio di attività NAFLD, in particolare correlata a mongolfiera epatica, steatosi, fibrosi, e accumulo di collagene. Come tale gemcabene può avere utilità nell'ipertrigliceridemia di FLP e, in ultima analisi, nella prevenzione o nel trattamento della NASH in questi pazienti.