FPLDの成人におけるGemcabeneの研究

典型的な家族性部分脂肪異栄養症 (FPLD) の患者は、顔、顎、背中、および腹腔内領域などの非脂肪異栄養領域における可変量の過剰な脂肪沈着を伴う、四肢および体幹からの皮下脂肪の顕著な喪失を示します。 食事の脂肪制限やその他のライフスタイルの変更は、脂肪異栄養症患者の代謝合併症を効果的に管理するために重要な、体重増加を避けるための第一選択療法です。 しかし、ライフスタイルの変化と従来の低血糖および脂質低下療法にもかかわらず、一部の FPLD 患者は極度の高トリグリセリド血症、肝臓の脂肪症、および制御不良の糖尿病を持ち続けています。中等度から重度の高トリグリセリド血症は、膵炎および脂肪肝の原因となる非常に重度の高トリグリセリド血症を発症するリスクを示します。 重度または非常に重度の高トリグリセリド血症を伴う FPLD 患者などの患者では、フィブラート、オメガ 3 脂肪酸 (OMG-3)、および場合によってはナイアシンが第一選択療法となります。 非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) は、しばしば FPLD と関連しています。 FPLD に関連する NAFLD のスペクトルは、一般的な 2 型糖尿病で見られるものよりも頻繁に見られ、一般的な形の NAFLD よりも重症で、NASH に関連することが非常に多いようです。 後者の病因は明らかではありませんが、肝臓に特異的なラミノパシーのマウスモデルが細胞自律的に NASH を発症するという事実は、FPLD で見られる特定の細胞欠陥が NAFLD/NASH の発症に関与している可能性があることを示唆しています。 肝臓のトリグリセリド含有量は、脂肪酸の取り込み、ならびに脂肪酸および VLDL の産生速度によって調節されます。 過剰な炭水化物の消費で発生する可能性のある脂肪酸やトリグリセリドの過剰な産生など、これらのプロセスの混乱は、NAFLDに寄与します. 対照と比較した NAFLD 患者は、アテローム発生性脂質異常症プロファイルを呈し、トリグリセリド、ApoB、VLDL-C、および LDL-C の血清レベルの増加を特徴とし、それに比例して小さい密度の高い LDL-C (sdLDL-C) の含有量が増加します 18- 20. NAFLD は、異常な核受容体機能と全身性炎症にも関連しています。 NAFLD は NASH に進行する可能性があります。 NASH は、肝細胞のバルーニングと肝臓の炎症を特徴とし、瘢痕化と不可逆的な損傷に進行する可能性があります。 巨視的にも微視的にも、NASH は、小葉および/または門脈の炎症、さまざまな程度の線維症、肝細胞死、病的血管新生によって特徴付けられます。 最も深刻な場合、NASH は肝硬変、肝細胞癌 (HCC)、および肝不全に進行する可能性があります。 NAFLD 患者の 20 ～ 33% が NASH に進行し、約 5% が最終的に肝硬変に進行すると推定されています。 肝硬変の 7 ～ 10 年死亡率は 12 ～ 25% と報告されています。 NAFLD と NASH の流行が拡大し続けているため、gemcabene の臨床および前臨床データは、この新規薬剤が NAFLD および/または NASH と診断された患者に利益をもたらす可能性があることを示唆しています。 そのため、ゲムカベンのさらなる開発は、これらの患者集団における満たされていない医療ニーズを満たすのに役立つ可能性があります。 第 2 相試験では、gemcabene は高トリグリセリド血症の用量と重症度に基づいてトリグリセリドを 20% から > 50% に低下させ、hsCRP を最大 50% 低下させることを示しました。 さらに、動物および細胞ベースのモデルでは、ゲムカベンの研究により、デノボ脂質生成の減少、肝内 TG レベルの減少、炎症の調節、NAFLD 活性スコアの減少、特に肝バルーニング、脂肪症、線維症に関連する証拠が提供されています。そしてコラーゲンの蓄積。 このようなゲムカベンは、FLP の高トリグリセリド血症に有用であり、最終的にはこれらの患者の NASH の予防または治療に有用である可能性があります。