Pembrolizumab lokálisan előrehaladott, irreszekálható, nem metasztatikus dMMR vastag- és végbélrák kezelésére (PUMA)

Bevételi kritériumok:

• Aláírt írásos beleegyezés
• Legalább 18 éves betegek

• Lokálisan előrehaladott, irreszekálható vastag- vagy végbél adenokarcinóma, amely nem kezelhető műtétre, vagy amelynél indukciós terápia szükséges a műtét újragondolásához, vagy ahol csak a műtéti eljárás jelentős kiterjesztésével lehet szabad margót elérni, az alábbiak egyike szerint :

  • A duodenum, a gyomor, a lép vagy a hasnyálmirigy fejének inváziója, amelynél a műtéti eljárás jelentős kiterjesztése lenne szükséges a szabad szélek eléréséhez, és/vagy amelynél nagy az esély a pozitív reszekciós margókra
  • A fő erek inváziója vagy beburkolása (felső mesenterialis erek, csípőerek, portális véna)
  • Az ureter inváziója vagy beburkolása
• Nincsenek távoli áttétek jelei a CT-vizsgálaton és a fizikális vizsgálaton; Előfordulhat, hogy a betegek nem jogosultak az első vonalbeli pembrolizumab kezelésre a SoC szerint
• Előfordulhat, hogy a betegek nem jogosultak áttétes betegség esetén a standard első vonalbeli pembrolizumab ellátásra
• Előfordulhat, hogy a betegek potenciálisan nem jogosultak a NICHE vizsgálatra: elsősorban reszekálható betegségben szenvedő betegek, akiknél az eljárás viszonylag kis meghosszabbítása szükséges a szabad margók eléréséhez, például, de nem kizárólagosan egy vékonybélszakasz, hasfal
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1. Az ECOG értékelését a vizsgálati beavatkozás első adagja előtt 7 napon belül el kell végezni
• A szűrőlaboratóriumi teszteknek meg kell felelniük az 1. táblázatban meghatározott kritériumoknak, és azokat a vizsgálati beavatkozás megkezdése előtt 10 napon belül meg kell szerezni:

Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/µL; Vérlemezkék ≥100 000/µL; Hemoglobin ≥9,0 g/dL vagy ≥5,6 mmol/L, kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≤1,5 ​​× ULN VAGY ≥30 ml/perc 1 kreatininszint feletti résztvevők esetén. × intézményi ULN; Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN VAGY közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknek összbilirubin szintje > 1,5 × ULN; AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van; Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie a jelen protokoll 2. függelékében részletezett fogamzásgátlás használatába a kezelési időszak alatt és legalább 200 napig (90 napig plusz a pembrolizumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. és tartózkodjon a sperma adományozásától ebben az időszakban.
• A fogamzóképes korú nőknél a regisztráció előtt 72 órán belül negatív szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni (minimum érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű egységnyi HCG) (lásd a 2. mellékletet). Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség

• Az a női résztvevő jogosult a részvételre, aki nem terhes (lásd 2. melléklet), nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 2. függelékben meghatározottak szerint VAGY
  • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a 2. függelékben található fogamzásgátló útmutatást a kezelési időszak alatt és legalább 120 napig (30 napig plusz a pembrolizumab öt felezési idejéhez szükséges idő) a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
• A CT-vizsgálatot a regisztrációt megelőző 28 napon belül el kell végezni

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kezelés immunellenőrzési pont inhibitorokkal, amelyek többek között a CTLA-4-et, PD-1-et vagy PD-L1-et célozzák
• A vizsgált betegség korábbi kemoterápiás kezelése
• A vizsgált betegség korábbi sugárkezelése
• Előzetes sugárkezelés a vizsgált betegségtől eltérő indikációkra a vizsgálati beavatkozás megkezdését követő 2 héten belül. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a sugárzással összefüggő toxicitásokból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett sugárgyulladásban szenvedniük.
• Korábbi (nem fertőző) tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása/intersticiális tüdőbetegsége van

• Allergia és gyógyszermellékhatás

  • A vizsgált gyógyszerkomponensekre adott allergia története
  • Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Egyidejű betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzéseket, az instabil angina pectorist
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés és ismert hepatitis B (a definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (a HCV RNS [minőségi] kimutatása) fertőzés.
• Olyan mögöttes egészségügyi állapotok, amelyek a vizsgáló véleménye szerint veszélyessé teszik a vizsgált gyógyszer beadását, vagy elhomályosítják a nemkívánatos események toxicitás-meghatározásának értelmezését
• Az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség; vagy egyéb szisztémás szteroid- vagy immunszuppresszív gyógyszeres kezelést igénylő egészségügyi állapot. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem vehető figyelembe. szisztémás kezelés egyik formája, és megengedett.
• Immunhiány vagy szisztémás kezelést igénylő állapotok kortikoszteroidokkal (> 10 mg prednizon ekvivalens) vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerekkel történő diagnosztizálása a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi 10 mg prednizon-ekvivalensnél nagyobb mellékvese-pótló dózisok alkalmazása
• Élő vakcinák a felvételt megelőző 4 hétben
• Kontrollálatlan orvosi vagy pszichiátriai betegség anamnézisében
• Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést
• Jelenlegi terhesség vagy szoptatás
• Aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a vizsgált betegséget a felvételt megelőző 3 éven belül, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyek kiújulási aránya elhanyagolható (pl. <10% 5 év alatt)
• Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció.