Pembrolizumab per tumori colorettali dMMR localmente avanzati, non resecabili, non metastatici (PUMA)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato
• Pazienti di almeno 18 anni di età

• Adenocarcinoma localmente avanzato, irresecabile del colon o del retto, non suscettibile di intervento chirurgico, o per il quale è necessaria una terapia di induzione per riconsiderare l'intervento chirurgico, o in cui i margini liberi possono essere ottenuti solo mediante una maggiore estensione della procedura chirurgica, come definito da uno dei seguenti :

  • Invasione del duodeno, dello stomaco, della milza o della testa pancreatica, per la quale sarebbe necessaria una maggiore estensione della procedura chirurgica per ottenere margini liberi e/o per la quale le possibilità di margini di resezione positivi sono elevate
  • Invasione o rivestimento dei principali vasi sanguigni (vasi mesenterici superiori, vasi iliaci, vena porta)
  • Invasione o rivestimento dell'uretere
• Nessun segno di metastasi a distanza alla TAC e all'esame obiettivo; i pazienti potrebbero non essere idonei per il trattamento di prima linea con pembrolizumab secondo SoC
• I pazienti potrebbero non essere idonei per lo standard di cura di prima linea con pembrolizumab per la malattia metastatica
• I pazienti potrebbero non essere potenzialmente idonei per lo studio NICHE: pazienti con malattia principalmente resecabile, per i quali è necessaria un'estensione relativamente minore della procedura per ottenere margini liberi, come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, un segmento dell'intestino tenue, parete addominale
• Performance status ECOG di 0 o 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
• I test di laboratorio di screening devono soddisfare i criteri definiti nella Tabella 1 e devono essere ottenuti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio:

Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL; Piastrine ≥100 000/µL; Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/L, Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​× ULN OPPURE ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale; Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN; AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN; Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 2 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 200 giorni (90 giorni più il tempo necessario affinché pembrolizumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima della registrazione (vedi appendice 2). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi appendice 2), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'appendice 2 OR
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'appendice 2 durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni (30 giorni più il tempo necessario affinché pembrolizumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• La TAC deve essere eseguita entro 28 giorni prima della registrazione

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario mirati inclusi ma non limitati a CTLA-4, PD-1 o PD-L1
• Precedente trattamento con chemioterapia per la malattia in studio
• Precedente radioterapia per la malattia in studio
• - Precedente radioterapia per indicazioni diverse dalla malattia in studio entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
• Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso

• Allergie e reazioni avverse ai farmaci

  • Storia di allergia per studiare i componenti della droga
  • Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Malattie intercorrenti, incluse ma non limitate a infezioni, angina pectoris instabile
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e storia nota di infezione da epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato).
• Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della determinazione della tossicità degli eventi avversi
• Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni; o altre condizioni mediche che richiedono steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) una forma di trattamento sistemico ed è consentito.
• - Diagnosi di immunodeficienza o condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenaliche > 10 mg equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Vaccini vivi nelle 4 settimane precedenti l'inclusione
• Storia di malattia medica o psichiatrica incontrollata
• Condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacola il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up
• Gravidanza o allattamento in corso
• Tumori maligni attivi diversi dalla malattia in studio entro 3 anni prima dell'inclusione, ad eccezione dei tumori maligni con un tasso di recidiva trascurabile (ad es. <10% in 5 anni)
• Trapianto di tessuto/organo solido allogenico.