Somministrazione dell'antigene CAR-T CD19 autologo con interruttore di sicurezza inducibile in pazienti con LLA recidivante/refrattaria

Tutti i dati clinici e di laboratorio richiesti per determinare l'idoneità devono essere disponibili nella cartella clinica/di ricerca del soggetto che fungerà da documento di origine. I soggetti possono ricevere trasfusioni di emoderivati ​​per ottenere un livello di emoglobina > 7,0 g/dL e una conta piastrinica > 20.000 per μl.

Nota: durante il periodo successivo all'approvvigionamento delle cellule e durante la produzione di cellule T iC9-CAR19, i soggetti possono ricevere una terapia standard di intervento per la LLA per gestire la loro malattia se il medico curante ritiene che sia nel migliore interesse del soggetto Criteri comuni di inclusione per tutti gli argomenti

• Consenso informato scritto per l'approvvigionamento firmato dal soggetto o tutore legale di un soggetto pediatrico e autorizzazione HIPAA
• Età da 3 a 17 anni per i soggetti pediatrici (il peso deve essere ≥10 kg), da ≥ 18 a 70 anni per gli adulti al momento del consenso.
• Punteggio di Karnofsky > 60%, se ≥16 anni, o punteggio di performance Lansky superiore al 60% se <16 anni.

Dimostrare un'adeguata funzionalità renale ed epatica come definito di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 72 ore prima:

Sistema Valore di laboratorio Renale* Siero Creatinina (sCr) ≤ 1,5 × ULN) Epatico: Bilirubina totale (tBili) ≤ 1,5 × ULN, a meno che non sia attribuito alla sindrome di Gilbert Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN

• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'approvvigionamento. Nota: le donne sono considerate potenzialmente fertili a meno che non siano premenarcali, chirurgicamente sterili (sottoposte a isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o siano naturalmente in postmenopausa da almeno 12 mesi consecutivi.
• Le donne e gli uomini in età fertile devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare due forme di metodi contraccettivi efficaci dal momento del consenso informato fino a 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I due metodi di contraccezione possono essere costituiti da due metodi di barriera o da un metodo di barriera più un metodo ormonale. Le partecipanti donne informeranno i loro partner maschi che devono utilizzare i metodi di controllo delle nascite previsti dal protocollo.
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (ad esempio, metodo a doppia barriera: preservativo più agente spermicida) a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio . Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio.

Criteri di inclusione per l'approvvigionamento di celle

• LLA a cellule B precursore recidivante o refrattaria:

  • 2a o più recidiva del midollo osseo o del sistema nervoso centrale (SNC),
  • Qualsiasi recidiva del midollo osseo o del sistema nervoso centrale > 100 giorni dopo il trapianto di cellule staminali allogeniche, LLA refrattaria primaria definita come nessuna risposta completa dopo 2 cicli di un regime chemioterapico standard di cura, o
  • Per soggetti adulti: prima recidiva del midollo osseo o del SNC con durata della prima CR <1 anno, o durata della CR1 ≥1 anno e refrattaria a ≥1 ciclo di terapia per il trattamento della recidiva
  • I soggetti con malattia extramidollare isolata non del SNC saranno idonei a condizione che siano soddisfatti i criteri del tempo di remissione di cui sopra per le recidive del midollo osseo e del SNC o la LLA refrattaria primaria e la biopsia per la malattia extramidollare confermi l'espressione di CD19
  • Per i soggetti pediatrici: prima recidiva extramidollare del midollo osseo, del SNC o isolata non del SNC refrattaria a più di 1 ciclo di terapia standard per LLA recidivante
  • Mentre la leucemia CNS3 attiva sarà esclusa, i soggetti con concomitante malattia CNS3 e recidiva del midollo osseo che hanno risposto alla terapia diretta al SNC prima dell'arruolamento potranno partecipare. La chemioterapia intratecale potrà continuare tra la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione cellulare.
  • Saranno ammissibili i soggetti con malattia CNS2 e concomitante recidiva del midollo osseo. La chemioterapia intratecale potrà continuare tra la chemioterapia linfodepletiva e l'infusione cellulare
  • Saranno ammissibili i soggetti che hanno precedentemente ottenuto la remissione senza malattia residua misurabile (MRD) rilevabile mediante citometria a flusso multiparametro e che hanno ri-sviluppato MRD CD19+ misurata mediante citometria a flusso multiparametro, a condizione che la durata del primo MRD-negativo La CR era <1 anno, durata CR1 MRD-negativa ≥1 anno e refrattaria a ≥1 ciclo di terapia per il trattamento della recidiva di MRD, o la ricomparsa di MRD si verifica durante la seconda o successiva CR.
  • Soggetti con MRD CD19+ persistente misurata mediante citometria a flusso multiparametrico dopo 3 cicli di chemioterapia iniziale e persistenza di MRD CD19+ dopo uno o più cicli di blinatumomab.
• I soggetti con LLA Ph+ saranno idonei se hanno fallito ≥ 2 inibitori della tirosin-chinasi ABL, recidiva dopo trapianto di cellule staminali allogeniche o hanno MRD CD19+. I soggetti con la mutazione puntiforme della chinasi ABL T315I saranno idonei se hanno fallito la terapia contenente ponatinib, indipendentemente dal numero di precedenti inibitori della tirosina chinasi ABL.
• Positività CD19 dei linfoblasti confermata mediante citometria a flusso o IHC secondo gli standard istituzionali.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità renale ed epatica come definito di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 72 ore prima dell'approvvigionamento.

  *Per i pazienti pediatrici, la funzionalità renale adeguata è definita come segue: Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Entrambi (maschi, femmine) da 3 a <6 anni ≤0,8 da 6 a <10 anni ≤1 da 10 a <13 anni ≤1,2 13 a <16 anni (maschio) ≤1,5 ​​/ femmina ≤1,4 da 16 a <18 anni (maschio) ≤1,7 / femmina ≤1,4

• I soggetti che attualmente ricevono dosi di "mantenimento" di chemioterapia sono ammissibili e la necessità di profilassi intratecale prima dell'approvvigionamento è lasciata alla discrezione dello sperimentatore. Le dosi di mantenimento della chemioterapia sistemica sono definite come metotrexato ≤30 mg/m2/settimana, mercaptopurina ≤100 mg/m2/giorno e vincristina ≤ 2 mg/28 giorni. La terapia di mantenimento nei pazienti con leucemia Ph+ può anche contenere inibitori della tirosin-chinasi (TKI) mirati a BCR-ABL, a discrezione dello sperimentatore. La terapia di mantenimento contenente corticosteroidi è consentita solo se i corticosteroidi vengono somministrati > 14 giorni prima dell'approvvigionamento.

Criteri di esclusione per l'approvvigionamento di celle

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono essere arruolati in questo studio:

• Soggetti con LLA CD19+ fulminante recidivata che sta rapidamente progredendo con linfoblasti circolanti che aumentano in proporzione a >50% dei globuli bianchi circolanti.
• La chemioterapia intratecale potrà continuare tra l'approvvigionamento cellulare e la chemioterapia linfodepletiva.
• Gravidanza o allattamento (Nota: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro se il latte viene raccolto mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.
• I soggetti non devono avere un tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.
• I soggetti potrebbero non avere un fabbisogno di ossigeno come definito dalla pulsossimetria <90% in aria ambiente.
• I soggetti non devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra <40% (frazione di accorciamento <27% per soggetti pediatrici) misurata mediante ecocardiogramma o MUGA.
• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti infezioni virali sistemiche: HIV attivo, HTLV, HBV, HCV (i test possono essere in sospeso al momento del prelievo delle cellule; solo i campioni che confermano la mancanza di infezione attiva verranno utilizzati per generare cellule trasdotte). Nota: per soddisfare l'idoneità, i soggetti devono non essere positivi per anticorpi HIV o carica virale HIV, negativi per anticorpi HTLV1 e 2 o PCR negativi per HTLV1 e 2, negativi per antigene di superficie dell'epatite B o negativi per anticorpi HCV o carica virale HCV .
• Non sono esclusi i pazienti in trattamento per altre infezioni attive non controllate (non menzionate sopra) con risoluzione di segni/sintomi. Non sono escluse le infezioni isolate delle vie respiratorie superiori non influenzali, non RSV. Saranno escluse altre infezioni attive non controllate.
• Prima dell'approvvigionamento uso corrente di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg/die di prednisone o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg/giorno possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore. (Nota: l'uso di corticosteroidi con dosi a discrezione del medico curante è consentito dopo l'approvvigionamento fino all'inizio della linfodeplezione. L'uso di corticosteroidi è controindicato dopo l'infusione di iC9-CAR19 a meno che non sia necessario dal punto di vista medico, ad esempio per il trattamento della CRS).
• La sostituzione fisiologica con idrocortisone è consentita alle dosi di 6-12 mg/m2/die, o equivalenti.
• Ricevuta terapia a base di anticorpi anti-CD19 o chemioterapia citotossica non descritta come terapia di mantenimento (entro 2 settimane dall'acquisizione per sezione).

Criteri di inclusione per linfodeplezione:

• LLA a cellule B precursore recidivante o refrattaria, confermata dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo (≥5%) o in qualsiasi sito extramidollare. I soggetti che hanno precedentemente ottenuto la remissione senza malattia residua misurabile (MRD) rilevabile mediante citometria a flusso multiparametro e che hanno ri-sviluppato MRD CD19+ misurata mediante citometria a flusso multiparametro sono ammissibili, a condizione che la durata della prima CR MRD-negativa era <1 anno, durata della CR1 MRD-negativa ≥1 anno e refrattario a ≥1 ciclo di terapia per il trattamento della recidiva/recidiva della MRD, o recidiva della MRD nella seconda o successiva CR morfologica. Inoltre, sono idonei a partecipare i soggetti con MRD CD19+ persistente misurata mediante citometria a flusso multiparametrico dopo 3 cicli di chemioterapia iniziale e con persistenza di MRD CD19+ dopo uno o più cicli di blinatumomab. Poiché la leucemia del SNC non è curabile con le terapie convenzionali, i soggetti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione per la leucemia del SNC al momento dell'acquisizione saranno idonei per la linfodeplezione anche se la chemioterapia intratecale o sistemica ha reso il loro liquido cerebrospinale privo di linfoblasti prima della linfodeplezione.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• I soggetti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpi murini devono avere la documentazione dell'assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA) prima della linfodeplezione in questo studio.

Dimostrare un'adeguata funzionalità renale ed epatica come definito di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 72 ore prima della linfodeplezione.

• Per i pazienti pediatrici, la funzione renale adeguata è definita come segue:

Età Creatinina sierica massima (mg/dL) Entrambi maschi/femmine da 3 a <6 anni ≤0,8 da 6 a <10 anni ≤1 da 10 a <13 anni ≤1,2 da 13 a <16 anni (maschio) ≤1,5/ (femmina) ≤1,4 Da 16 a <18 anni (Maschi) ≤1,7/(Femmine) ≤1,4

• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio.
• Per i soggetti che ricevono la chemioterapia tra l'approvvigionamento cellulare e la linfodeplezione, saranno richiesti periodi di sospensione come descritto nelle sezioni dei criteri di esclusione da 4.4.5 a 4.4.11 tra la chemioterapia e l'inizio della linfodeplezione.
• I soggetti devono avere cellule T attivate trasdotte autologhe che soddisfano i criteri di accettazione del certificato di analisi (CofA).

Criteri di esclusione per linfodeplezione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono essere arruolati in questo studio:

• Gravidanza o allattamento (Nota: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro se il latte viene raccolto mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.
• I soggetti non devono avere un tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.
• I soggetti potrebbero non avere un fabbisogno di ossigeno come definito dalla pulsossimetria <90% in aria ambiente.
• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni (ovvero due settimane) prima della linfodeplezione o ha ricevuto qualsiasi vaccino antitumorale nelle cinque settimane precedenti la linfodeplezione.
• Il soggetto ha ricevuto asparaginasi pegilata ≤3 settimane prima della linfodeplezione.
• Radioterapia in un sito diverso dal SNC completata <1 settimana prima della linfodeplezione, o radiazione diretta al SNC completata <7 settimane prima della linfodeplezione.
• Il soggetto sta ricevendo i seguenti farmaci <1 settimana prima della linfodeplezione: chemioterapia di salvataggio (ad es. clofarabina, citosina arabinoside > 100 mg/m2, antracicline, ciclofosfamide, metotrexato ≥ 25 mg/m2)..
• Qualsiasi farmaco sistemico utilizzato per la GVHD deve essere interrotto > 3 settimane prima della linfodeplezione (ad es. inibitori della calcineurina, metotrexato o altri farmaci chemioterapici, micofenolato, rapamicina, talidomide o anticorpi immunosoppressori come anti-CD20 (rituximab), anti-TNF, anti-IL6 o anti-IL6R, steroidi sistemici).
• I seguenti farmaci devono essere sospesi prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva: inibitori della tirosina chinasi, idrossiurea, vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato <25 mg/m2, citosina arabinoside <100 mg/m2/giorno e asparaginasi ( non pegilato). Questi farmaci non devono essere somministrati in concomitanza o dopo chemioterapia linfodepletiva.
• La profilassi del SNC o il trattamento della leucemia del SNC con metotrexato intratecale, citarabina e/o trattamento con idrocortisone devono essere interrotti prima della chemioterapia linfodepletiva.
• Saranno esclusi i pazienti con le seguenti infezioni virali sistemiche: HIV attivo, HTLV, HBV, HCV. Nota: per soddisfare l'idoneità, i soggetti devono essere negativi per anticorpi HIV o carica virale HIV, negativi per anticorpi HTLV1 e 2 o PCR negativi per HTLV1 e 2, negativi per antigene di superficie dell'epatite B o negativi per anticorpi HCV o carica virale HCV.
• Non sono esclusi i pazienti in trattamento per altre infezioni attive non controllate (non menzionate sopra) con risoluzione di segni/sintomi. Non sono escluse le infezioni isolate delle vie respiratorie superiori non influenzali, non RSV. Saranno escluse altre infezioni attive non controllate.
• Uso di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg/die di prednisone o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg/giorno possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore. (Nota: l'uso di corticosteroidi con dosi a discrezione del medico curante è consentito dopo l'approvvigionamento fino all'inizio della linfodeplezione.).

La sostituzione fisiologica con idrocortisone è consentita a 6-12 mg/m2/giorno, o equivalente.

Criteri di inclusione - Infusione di cellule iC9-CAR19

• I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per partecipare a questo studio:
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio.

Criteri di esclusione - Infusione di cellule iC9-CAR19

• I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non possono essere arruolati in questo studio:
• L'uso di corticosteroidi è controindicato dopo l'infusione di iC9-CAR19 a meno che non sia necessario dal punto di vista medico (ad esempio, per il trattamento della CRS).
• Gravi malattie sistemiche incontrollate o tossicità che si sviluppano dopo la linfodeplezione possono richiedere l'esclusione dall'infusione cellulare a discrezione dello sperimentatore.
• - Ricevuto qualsiasi infusione di linfociti da donatore (DLI) ≤6 settimane prima della somministrazione del prodotto a cellule T iC9-CAR19.
• Ha ricevuto qualsiasi anticorpo litico o tossico per le cellule T (ad es. alemtuzumab) ≤8 settimane prima della somministrazione del prodotto a base di cellule T iC9-CAR19 (i livelli litici residui possono distruggere le cellule T iC9-CAR19 infuse e/o impedire la loro espansione in vivo).

Criteri di inclusione prima della linfodeplezione per la seconda infusione

• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• Documentazione di assenza di anticorpi umani anti-topo (HAMA). Dimostrare un'adeguata funzionalità renale ed epatica come definito di seguito; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 72 ore prima della linfodeplezione.

Il soggetto soddisfa almeno uno dei seguenti criteri:

• Recupero delle cellule B (definito come conta assoluta di cellule CD19+ >50/μL nel sangue o cellule B CD19+ del midollo osseo ≥0,5% delle cellule dell'aspirato midollare mediante citometria a flusso) entro 6 mesi dall'infusione iniziale. I soggetti che soddisfano questi criteri entro 6 mesi dall'infusione iniziale possono iniziare la linfodeplezione in una data successiva a 6 mesi dall'infusione iniziale.
• MRD positivo (definito come ≥0,01% come valutato mediante citometria a flusso multiparametrico) con espressione di CD19+ in qualsiasi momento dopo l'infusione iniziale.
• Sono trascorse almeno 4 settimane dall'infusione iniziale di cellule T iC9-CAR19.
• I soggetti hanno risolto/recuperato i sintomi da CRS e/o ICANS che si erano sviluppati dopo una precedente infusione di cellule T iC9-CAR19.
• I soggetti devono avere cellule T attivate trasdotte autologhe che soddisfano i criteri di accettazione del certificato di analisi (CofA). Il soggetto deve disporre di sufficienti cellule disponibili o di sufficiente sangue periferico immagazzinato per produrre ulteriori cellule T iC9-CAR19.

Criteri di esclusione per linfodeplezione per la seconda infusione

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non possono ricevere una seconda infusione come parte di questo studio:

• Gravidanza o allattamento (Nota: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro se il latte viene raccolto mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che è attivo e/o progressivo che richiede un trattamento; le eccezioni includono il cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose, il cancro cervicale o della vescica in situ o altri tumori per i quali il soggetto è libero da malattia da almeno cinque anni.
• I soggetti non devono avere un tumore in una posizione in cui l'allargamento potrebbe causare ostruzione delle vie aeree.
• I soggetti potrebbero non avere un fabbisogno di ossigeno come definito dalla pulsossimetria <90% in aria ambiente.
• Non sono esclusi i pazienti in trattamento con infezioni attive non controllate con risoluzione dei segni/sintomi. Non sono escluse le infezioni isolate delle vie respiratorie superiori non influenzali, non RSV. Saranno escluse altre infezioni attive non controllate.
• Uso di corticosteroidi sistemici a dosi ≥10 mg/die di prednisone o suo equivalente; coloro che ricevono <10 mg/giorno possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore. (Nota: l'uso di corticosteroidi con dosi a discrezione del medico curante è consentito dopo l'approvvigionamento fino all'inizio della linfodeplezione.).

La sostituzione fisiologica con idrocortisone è consentita a 6-12 mg/m2/giorno, o equivalente.

Criteri di inclusione: seconda infusione di cellule iC9-CAR19

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per ricevere una seconda infusione di cellule iC9-CAR19 in questo studio:

Criteri di esclusione: seconda infusione di cellule iC9-CAR19

I soggetti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri non possono ricevere una seconda infusione di cellule iC9-CAR19 in questo studio:

• L'uso di corticosteroidi è controindicato dopo l'infusione di iC9-CAR19 a meno che non sia necessario dal punto di vista medico (ad esempio, per il trattamento della CRS).
• Gravi malattie sistemiche incontrollate o tossicità che si sviluppano dopo la linfodeplezione possono richiedere l'esclusione dall'infusione di cellule a discrezione dello sperimentatore