Administração de antígeno CAR-T CD19 autólogo com interruptor de segurança induzível em pacientes com LLA recidivante/refratária

Todos os dados clínicos e laboratoriais necessários para determinar a elegibilidade devem estar disponíveis no registro médico/de pesquisa do sujeito, que servirá como documento de origem. Os indivíduos podem ser transfundidos com hemoderivados para obter um nível de hemoglobina > 7,0 g/dL e contagem de plaquetas > 20.000 por μl.

Nota: Durante o período após a aquisição de células e durante a produção de células T iC9-CAR19, os indivíduos podem receber terapia de intervenção padrão para ALL para controlar sua doença se o médico assistente achar que é do interesse do indivíduo Critérios de inclusão comuns para todos os assuntos

• Consentimento informado por escrito para aquisição assinado pelo sujeito ou responsável legal de um sujeito pediátrico e autorização HIPAA
• Idade de 3 a 17 anos para indivíduos pediátricos (o peso deve ser ≥10 kg), ≥ 18 a 70 anos de idade para adultos no momento do consentimento.
• Pontuação de Karnofsky > 60%, se ≥16 anos, ou pontuação de desempenho de Lansky superior a 60% se <16 anos .

Demonstrar função renal e hepática adequadas conforme definido abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 72 horas antes:

Sistema Valor laboratorial Renal* Creatinina sérica (sCr) ≤ 1,5 × LSN) Hepática: bilirrubina total (tBili) ≤ 1,5 × LSN, a menos que atribuída à síndrome de Gilbert Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 72 horas antes da colheita. Nota: As mulheres são consideradas com potencial para engravidar, a menos que sejam pré-menárquicas, cirurgicamente estéreis (submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estejam naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos.
• Mulheres e homens com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou usar duas formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 3 meses após a descontinuação do tratamento. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal. As participantes do sexo feminino informarão seus parceiros do sexo masculino que devem usar os métodos de controle de natalidade exigidos pelo protocolo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras do sexo feminino devem ter feito uma vasectomia anterior ou concordar em usar um método adequado de contracepção (ou seja, método de barreira dupla: preservativo mais agente espermicida) começando com a primeira dose da terapia do estudo até 3 meses após a última dose da terapia do estudo . Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo.

Critérios de inclusão para aquisição de células

• Célula B precursora recidivante ou refratária LLA:

  • 2ª ou mais recidiva da medula óssea ou do sistema nervoso central (SNC),
  • Qualquer recidiva da medula óssea ou do SNC >100 dias após o transplante alogênico de células-tronco, LLA refratária primária definida como nenhuma resposta completa após 2 ciclos de um regime de quimioterapia padrão ou
  • Para indivíduos adultos: primeira recidiva da medula óssea ou do SNC com duração da primeira RC <1 ano, ou RC1 com duração ≥1 ano e refratária a ≥1 ciclo de terapia para tratamento da recidiva
  • Indivíduos com doença extramedular isolada não do SNC serão elegíveis desde que os critérios de tempo de remissão acima para medula óssea e recidivas do SNC ou LLA refratária primária sejam atendidos e a biópsia para doença extramedular confirme a expressão de CD19
  • Para pacientes pediátricos: primeira recidiva extramedular isolada de medula óssea, SNC ou fora do SNC, refratária a mais de 1 ciclo de terapia padrão para LLA recidivante
  • Embora a leucemia CNS3 ativa seja excluída, os indivíduos com doença CNS3 concomitante e recidiva da medula óssea que responderam à terapia dirigida ao SNC antes da inscrição poderão participar. A quimioterapia intratecal poderá continuar entre a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células.
  • Indivíduos com doença CNS2 e recidiva concomitante da medula óssea serão elegíveis. A quimioterapia intratecal poderá continuar entre a quimioterapia linfodepletora e a infusão de células
  • Indivíduos que alcançaram remissão anteriormente sem doença residual mensurável detectável (DRM) por citometria de fluxo multiparâmetro e que desenvolveram MRD CD19+ medido por citometria de fluxo multiparâmetro serão elegíveis, desde que a duração do primeiro MRD-negativo CR foi <1 ano, CR1 negativo com duração de MRD ≥1 ano e refratário a ≥1 ciclo de terapia para tratamento de recorrência de DRM, ou o reaparecimento de DRM ocorre durante a segunda ou subsequente CR.
  • Indivíduos com MRD CD19+ persistente medido por citometria de fluxo multiparâmetro após 3 ciclos de quimioterapia inicial e persistência de MRD CD19+ após um ou mais ciclos de blinatumomabe.
• Indivíduos com Ph+ ALL serão elegíveis se tiverem falhado ≥ 2 inibidores de tirosina quinase ABL, recidiva após transplante alogênico de células-tronco ou tiverem CD19+ MRD. Indivíduos com a mutação pontual T315I ABL quinase serão elegíveis se tiverem falhado na terapia contendo ponatinibe, independentemente do número de inibidores de tirosina quinase ABL anteriores.
• Positividade de CD19 de linfoblastos confirmada por citometria de fluxo ou IHC de acordo com os padrões institucionais.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.

• Demonstrar função renal e hepática adequadas conforme definido abaixo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 72 horas antes da aquisição.

  *Para pacientes pediátricos, a função renal adequada é definida como abaixo: Idade Creatinina sérica máxima (mg/dL) Ambos (masculino, feminino) 3 a <6 anos ≤0,8 6 a <10 anos ≤1 10 a <13 anos ≤1,2 13 a <16 anos (masculino) ≤1,5 ​​/ feminino ≤1,4 16 a <18 anos (masculino) ≤1,7 / feminino ≤1,4

• Indivíduos que atualmente recebem doses de "manutenção" de quimioterapia são elegíveis e a necessidade de profilaxia intratecal antes da aquisição é deixada a critério do investigador. As doses de manutenção da quimioterapia sistêmica são definidas como metotrexato ≤30 mg/m2/semana, mercaptopurina ≤100 mg/m2/dia e vincristina ≤ 2 mg/28 dias. A terapia de manutenção em pacientes com leucemia Ph+ também pode conter inibidores de tirosina quinase (TKIs) visando BCR-ABL, a critério do investigador. A terapia de manutenção contendo corticosteróides é permitida apenas se os corticosteróides forem administrados >14 dias antes da aquisição.

Critérios de Exclusão para Aquisição de Células

Indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser incluídos neste estudo:

• Indivíduos com LLA CD19+ fulminante recidivante que está progredindo rapidamente com linfoblastos circulantes que estão aumentando proporcionalmente a > 50% dos glóbulos brancos circulantes.
• A quimioterapia intratecal poderá continuar entre a aquisição de células e a quimioterapia linfodepletora.
• Grávida ou amamentando (Nota: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro se o leite for coletado enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.
• Os indivíduos não devem ter tumor em um local onde o aumento possa causar obstrução das vias aéreas.
• Os indivíduos podem não ter necessidade de oxigênio conforme definido pela oximetria de pulso de <90% em ar ambiente.
• Os indivíduos não devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40% (fração de encurtamento <27% para indivíduos pediátricos) conforme medido por ecocardiograma ou MUGA.
• Serão excluídos os pacientes com as seguintes infecções virais sistêmicas: HIV ativo, HTLV, HBV, HCV (testes podem ficar pendentes no momento da coleta das células; somente as amostras que confirmem ausência de infecção ativa serão usadas para gerar células transduzidas). Nota: Para atender à elegibilidade, os indivíduos não devem ser positivos para anticorpos de HIV ou carga viral de HIV, negativos para anticorpos de HTLV1 e 2 ou PCR negativos para HTLV1 e 2, negativos para antígeno de superfície de hepatite B ou negativos para anticorpos de HCV ou carga viral de HCV .
• Não são excluídos os doentes que se encontrem em tratamento para outras infeções ativas não controladas (não referidas acima) com resolução dos sinais/sintomas. Infecções isoladas do trato respiratório superior não influenza, não VSR, não são excluídas. Outras infecções ativas não controladas serão excluídas.
• Antes da aquisição, uso atual de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente; aqueles que recebem <10 mg/dia podem ser inscritos a critério do investigador. (Nota: O uso de corticosteróides com doses a critério do médico assistente é permitido após a aquisição até o início da linfodepleção. O uso de corticosteróides é contra-indicado após a infusão de iC9-CAR19, a menos que seja clinicamente necessário, por exemplo, para tratar a SRC).
• A reposição fisiológica com hidrocortisona é permitida em doses de 6-12 mg/m2/dia, ou equivalente.
• Recebeu terapia baseada em anticorpo anti-CD19 ou quimioterapia citotóxica não descrita como terapia de manutenção (dentro de 2 semanas após a aquisição por seção).

Critérios de inclusão para linfodepleção:

• LLA precursora recidivante ou refratária de células B, confirmada pela presença de blastos no sangue ou na medula óssea (≥5%) ou em qualquer local extramedular. Indivíduos que alcançaram remissão anteriormente sem doença residual mensurável (DRM) detectável por citometria de fluxo multiparâmetro e que desenvolveram novamente CD19+ MRD medido por citometria de fluxo multiparâmetro são elegíveis, desde que a duração do primeiro CR negativo para MRD foi <1 ano, duração de CR1 negativo para MRD ≥1 ano e refratário a ≥1 ciclo de terapia para tratamento de recorrência/recaída de DRM ou recorrência de MRD na segunda ou CR morfológica subsequente. Além disso, indivíduos com DRM CD19+ persistente medido por citometria de fluxo multiparâmetro após 3 ciclos de quimioterapia inicial e persistência de MRD CD19+ após um ou mais ciclos de blinatumomabe são elegíveis para participar. Como a leucemia do SNC não é curável com terapias convencionais, os indivíduos que atenderam ao critério de inclusão para leucemia do SNC no momento da aquisição serão elegíveis para linfodepleção, mesmo que a quimioterapia intratecal ou sistêmica tenha tornado seu líquido cefalorraquidiano livre de linfoblastos antes da linfodepleção.
• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Os indivíduos que receberam terapia anterior com anticorpos murinos devem ter documentação de ausência de anticorpos humanos anti-camundongo (HAMA) antes da linfodepleção neste estudo.

Demonstrar função renal e hepática adequadas conforme definido abaixo; todos os exames laboratoriais devem ser obtidos dentro de 72 horas antes da linfodepleção.

• Para pacientes pediátricos, a função renal adequada é definida como abaixo:

Idade Máxima Creatinina sérica (mg/dL) Ambos Masculino/Feminino 3 a <6 anos ≤0,8 6 a <10 anos ≤1 10 a <13 anos ≤1,2 13 a <16 anos (Masculino) ≤1,5/ (Feminino) ≤1,4 16 a <18 anos (masculino) ≤1,7/(feminino) ≤1,4

• Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo.
• Para indivíduos que recebem quimioterapia entre a obtenção de células e a linfodepleção, serão necessários períodos de washout conforme descrito nas seções 4.4.5 a 4.4.11 dos critérios de exclusão entre a quimioterapia e o início da linfodepleção.
• Os indivíduos devem ter células T ativadas transduzidas autólogas que atendam aos critérios de aceitação do Certificado de Análise (CofA).

Critérios de exclusão para linfodepleção

Indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser incluídos neste estudo:

• Grávida ou amamentando (Nota: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro se o leite for coletado enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.
• Os indivíduos não devem ter tumor em um local onde o aumento possa causar obstrução das vias aéreas.
• Os indivíduos podem não ter necessidade de oxigênio conforme definido pela oximetria de pulso de <90% em ar ambiente.
• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias (ou seja, duas semanas) antes da linfodepleção ou recebeu qualquer vacina contra tumor nas cinco semanas anteriores à linfodepleção.
• O sujeito recebeu asparaginase peguilada ≤3 semanas antes da linfodepleção.
• Radioterapia para um local não SNC concluída <1 semana antes da linfodepleção, ou radiação dirigida ao SNC concluída <7 semanas antes da linfodepleção.
• O sujeito está recebendo os seguintes medicamentos <1 semana antes da linfodepleção: quimioterapia de resgate (por exemplo, clofarabina, citosina arabinósido > 100 mg/m2, antraciclinas, ciclofosfamida, metotrexato ≥ 25 mg/m2)..
• Qualquer medicamento sistêmico usado para GVHD deve ser interrompido > 3 semanas antes da linfodepleção (por exemplo, inibidores da calcineurina, metotrexato ou outros medicamentos quimioterápicos, micofenolato, rapamicina, talidomida ou anticorpos imunossupressores como anti-CD20 (rituximabe), anti-TNF, anti-IL6 ou anti-IL6R, esteróides sistêmicos).
• As seguintes drogas devem ser suspensas antes do início da quimioterapia linfodepletora: inibidores de tirosina quinase, hidroxiureia, vincristina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato <25 mg/m2, citosina arabinosídeo <100 mg/m2/dia e asparaginase ( não peguilado). Esses medicamentos não devem ser administrados concomitantemente ou após quimioterapia depletora de linfócitos.
• A profilaxia do SNC ou o tratamento da leucemia do SNC com tratamento intratecal com metotrexato, citarabina e/ou hidrocortisona deve ser interrompido antes da quimioterapia linfodepletora.
• Serão excluídos pacientes com as seguintes infecções virais sistêmicas: HIV ativo, HTLV, HBV, HCV. Nota: Para atender à elegibilidade, os indivíduos devem ser negativos para anticorpos de HIV ou carga viral de HIV, negativos para anticorpos de HTLV1 e 2 ou PCR negativos para HTLV1 e 2, negativos para antígeno de superfície da hepatite B ou negativos para anticorpos de HCV ou carga viral de HCV.
• Não são excluídos os doentes que se encontrem em tratamento para outras infeções ativas não controladas (não referidas acima) com resolução dos sinais/sintomas. Infecções isoladas do trato respiratório superior não influenza, não VSR, não são excluídas. Outras infecções ativas não controladas serão excluídas.
• Uso de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente; aqueles que recebem <10 mg/dia podem ser inscritos a critério do investigador. (Observação: o uso de corticosteróides com doses a critério do médico assistente é permitido após a coleta até o início da linfodepleção).

A reposição fisiológica com hidrocortisona é permitida em 6-12 mg/m2/dia, ou equivalente.

Critérios de Inclusão - Infusão de Células iC9-CAR19

• Os indivíduos devem preencher todos os seguintes critérios de inclusão para participar deste estudo:
• Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo.

Critérios de Exclusão - Infusão de Células iC9-CAR19

• Indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem ser incluídos neste estudo:
• O uso de corticosteróides é contraindicado após a infusão de iC9-CAR19, a menos que seja clinicamente necessário (por exemplo, para tratar a SRC).
• Doenças sistêmicas graves não controladas ou toxicidades que se desenvolvem após a linfodepleção podem levar à exclusão da infusão de células a critério do investigador.
• Recebeu quaisquer infusões de linfócitos de doadores (DLI) ≤ 6 semanas antes da administração do produto de células T iC9-CAR19.
• Recebeu qualquer anticorpo lítico ou tóxico de células T (p. alemtuzumabe) ≤8 semanas antes da administração do produto de células T iC9-CAR19 (os níveis líticos residuais podem destruir as células T iC9-CAR19 infundidas e/ou impedir sua expansão in vivo).

Critérios de inclusão antes da linfodepleção para a segunda infusão

• Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
• Documentação da ausência de anticorpos humanos anti-rato (HAMA). Demonstrar função renal e hepática adequadas conforme definido abaixo; todos os exames laboratoriais devem ser obtidos dentro de 72 horas antes da linfodepleção.

O sujeito atende a pelo menos um dos seguintes critérios:

• Recuperação de células B (definida como contagem absoluta de células CD19+ > 50/μL no sangue ou células B CD19+ da medula óssea ≥0,5% das células aspiradas da medula por citometria de fluxo) dentro de 6 meses após a infusão inicial. Os indivíduos que atendem a esses critérios dentro de 6 meses após a infusão inicial podem iniciar a linfodepleção em uma data posterior a 6 meses após a infusão inicial.
• MRD positivo (definido como ≥0,01% conforme avaliado por citometria de fluxo multiparâmetro) com expressão de CD19+ a qualquer momento após a infusão inicial.
• Pelo menos 4 semanas se passaram desde a infusão inicial de células T iC9-CAR19.
• Os indivíduos resolveram/recuperaram sintomas de CRS e/ou ICANS que se desenvolveram após a infusão anterior de células T iC9-CAR19.
• Os indivíduos devem ter células T ativadas transduzidas autólogas que atendam aos critérios de aceitação do Certificado de Análise (CofA). O sujeito deve ter células disponíveis suficientes ou ter sangue periférico armazenado suficiente para fabricar células T iC9-CAR19 adicionais.

Critérios de Exclusão de Linfodepleção para a Segunda Infusão

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem receber uma segunda infusão como parte deste estudo:

• Grávida ou amamentando (Nota: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro se o leite for coletado enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
• Tem uma malignidade adicional conhecida que é ativa e/ou progressiva requerendo tratamento; as exceções incluem câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer in situ cervical ou de bexiga ou outro câncer para o qual o sujeito está livre de doença há pelo menos cinco anos.
• Os indivíduos não devem ter tumor em um local onde o aumento possa causar obstrução das vias aéreas.
• Os indivíduos podem não ter necessidade de oxigênio conforme definido pela oximetria de pulso de <90% em ar ambiente.
• Não são excluídos os doentes em tratamento com infeções ativas não controladas com resolução dos sinais/sintomas. Infecções isoladas do trato respiratório superior não influenza, não VSR, não são excluídas. Outras infecções ativas não controladas serão excluídas.
• Uso de corticosteroides sistêmicos em doses ≥10 mg/dia de prednisona ou equivalente; aqueles que recebem <10 mg/dia podem ser inscritos a critério do investigador. (Observação: o uso de corticosteróides com doses a critério do médico assistente é permitido após a coleta até o início da linfodepleção).

A reposição fisiológica com hidrocortisona é permitida em 6-12 mg/m2/dia, ou equivalente.

Critérios de inclusão - Segunda infusão de células iC9-CAR19

Os indivíduos devem preencher todos os seguintes critérios de inclusão para receber uma segunda infusão de células iC9-CAR19 neste estudo:

Critérios de Exclusão - Segunda Infusão de Células iC9-CAR19

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não podem receber uma segunda infusão de células iC9-CAR19 neste estudo:

• O uso de corticosteróides é contraindicado após a infusão de iC9-CAR19, a menos que seja clinicamente necessário (por exemplo, para tratar a SRC).
• Doença sistêmica descontrolada grave ou toxicidades que se desenvolvem após a linfodepleção podem levar à exclusão da infusão de células a critério do investigador