Trapianto autologo di cellule staminali per il morbo di Crohn

Malattia di Crohn La malattia infiammatoria intestinale, che comprende la malattia di Crohn (MC) e la colite ulcerosa (CU), rappresenta una malattia infiammatoria cronica incurabile del tratto intestinale. I pazienti con IBD sperimentano un decorso cronico recidivante e remittente della loro malattia, con scarsa capacità di prevedere quando si verificheranno queste riacutizzazioni. I sintomi principali dell'IBD sono correlati all'infiammazione del tratto gastrointestinale (GI) e comprendono diarrea, ematochezia e dolore addominale. I pazienti spesso soffrono anche di sintomi infiammatori sistemici come affaticamento, artrite, uveite ed eritema nodoso.

Le attuali terapie per la CD sono dirette al controllo dei sintomi mediante la soppressione del sistema immunitario o la resezione chirurgica dell'intestino danneggiato. La terapia medica più efficace, la combinazione di un anticorpo monoclonale anti-fattore di necrosi tumorale alfa (anti-TNFα) e un immunomodulatore (6-MP o azatioprina), si traduce in un tasso di remissione clinica del 56% a 6 mesi, lasciando un'ampia porzione dei pazienti con malattia attiva. Sfortunatamente, anche tra i primi soccorritori di questa terapia, un'ampia percentuale di essi alla fine ricadrà, il che richiede che la maggior parte dei pazienti con malattia di Crohn necessiti in ultima analisi di nuove modalità terapeutiche.

Il trattamento più promettente per i pazienti CD refrattari alla terapia anti-TNFα, sono gli inibitori del traffico di cellule T al tratto gastrointestinale. Il primo di questi, natalizumab, è stato approvato dalla FDA nel 2008 ed è indicato per CD e sclerosi multipla. Natalizumab si lega alle integrine α4 (α4β1 e α4β7), interrompendo l'interazione con i suoi ligandi VCAM-1 e MAdCAM-1 e impedendo l'adesione e il traffico dei leucociti rispettivamente al sistema nervoso centrale e al tratto gastrointestinale. Lo studio ENACT ha dimostrato un miglioramento del 6% nella risposta clinica nei pazienti trattati con natalizumab rispetto al placebo (56% vs 49%, p = 0,05) in 905 pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave definita come un punteggio CDAI compreso tra 220 e 450. Sebbene l'efficacia terapeutica complessiva fosse modesta, in un'analisi di sottogruppo di pazienti refrattari alla terapia anti-TNFα, il 55% dei pazienti nel braccio di trattamento ha risposto rispetto al 35% nel braccio placebo (P <0,05). Una caratteristica negativa di natalizumab è che il blocco generale delle integrine α4 inibisce il traffico di cellule T verso il SNC oltre che verso l'intestino ed è stato dimostrato che aumenta il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), un'infezione fatale causata dal virus JC. JCV).

Un nuovo anticorpo monoclonale, vedolizumab, si lega solo all'α4β7, il che si traduce in un'inibizione selettiva del traffico di leucociti nell'intestino e teoricamente elimina il rischio di leucemia promielocitica. Vedolizumab è stato approvato dalla FDA nel 2014 sulla base di uno studio controllato randomizzato di 368 pazienti con MC refrattaria trattati con vedolizumab che ha dimostrato una significativa induzione della remissione clinica in questa coorte (14,5% vs 6,8%, p=0,02). Analogamente a natalizumab, un'analisi per sottogruppi ha dimostrato che il 10,5% dei pazienti refrattari alle terapie anti-TNFα risponderà a vedolizumab. Tra i responder a vedolizumab che sono stati randomizzati al mantenimento con vedolizumab, i responder avevano maggiori probabilità di essere in remissione clinica alla settimana 52 rispetto ai pazienti non in terapia di mantenimento (39% vs 22%, p=0,001).

Il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HCT) è una procedura utilizzata per trattare e/o curare una serie di condizioni maligne tra cui linfoma e mieloma. In breve, dopo la raccolta e la crioconservazione delle cellule staminali ematopoietiche, vengono somministrate dosi molto elevate di chemioterapia per superare la resistenza del tumore, seguite dalla reinfusione delle cellule staminali ematopoietiche raccolte. Le HSC trapiantate ricostituiscono il midollo e ripristinano la normale produzione di cellule del sangue e ricostituiscono il sistema immunitario. Più recentemente, l'HCT autologo ha dimostrato di essere un trattamento efficace in una serie di disturbi autoimmuni come la sclerosi multipla, la sclerodermia e il CD. Per le malattie autoimmuni, il presunto meccanismo d'azione è che l'immunoablazione intensiva seguita dalla reinfusione di cellule ematopoietiche si traduce in un "reset" immunologico senza recidiva della malattia autoimmune. Il regime chemioterapico più comune utilizzato per le malattie autoimmuni è una combinazione di ciclofosfamide con globulina anti-timocita. La sicurezza di questo regime è ben consolidata ed è stata raccomandata per le condizioni precedentemente menzionate dal Gruppo europeo per i trapianti di sangue e midollo (EBMT).

Il trapianto di cellule staminali per CD è stato riconosciuto come una potenziale modalità terapeutica sin dagli anni '80. La Northwestern University ha trattato 24 pazienti con CD in cui le cellule staminali sono state mobilizzate con ciclofosfamide 2 mg/m2 e G-CSF 10 mcg/kg/giorno seguito da un trapianto immunoablativo con ciclofosfamide 200 mg/kg (50 mg/kg al giorno per 4 giorni) e ATG (30 mg/kg) secondo la dichiarazione di consenso precedentemente citata da EBMT. In questo studio non si è verificata mortalità correlata al trattamento e la sopravvivenza libera da recidiva clinica (definita come il mancato riavvio della terapia CD) era del 73% (17/23) a 1 anno, ma è scesa al 19% a 5 anni, dimostrando il problema del controllo duraturo della malattia con solo trapianto autologo. È interessante notare che 8/15 (53%) pazienti che hanno ripreso la terapia per i sintomi di Crohn ricorrenti sono stati in grado di ottenere la remissione clinica, evidenziando la possibilità che l'efficacia dei farmaci precedentemente utilizzati possa essere ripristinata dopo l'HSCT autologo. Lo studio ASTIC (Autologous Stem-Cell Transplantation in Crohn's Disease) ha randomizzato i pazienti al trapianto autologo o alla chemioterapia di mobilizzazione delle cellule staminali senza trapianto. Questo disegno di sperimentazione ha consentito di valutare il beneficio dell'HCT autologo indipendentemente dal potenziale beneficio dell'immunosoppressione da ciclofosfamide ad alte dosi utilizzata per mobilizzare le cellule staminali. L'endpoint primario dello studio è stato valutato dall'indice di attività della malattia di Crohn (CDAI), il metodo più diffuso per valutare l'attività clinica della malattia di Crohn, dove un livello

La discrepanza nei tassi di risposta tra lo studio ASTIC (44%) e lo studio Northwestern (73%) è probabilmente dovuta a diversi fattori. In primo luogo, la popolazione nordoccidentale includeva pazienti con malattia di Crohn meno grave rispetto allo studio ASTIC. I pazienti della Northwestern erano eleggibili a condizione che il paziente avesse fallito la terapia anti-TNF mentre lo studio ASTIC utilizzava criteri di ammissibilità più severi. Inoltre, lo studio ASTIC richiedeva prove endoscopiche della malattia di Crohn attiva e quindi escludeva i pazienti i cui punteggi di attività della malattia riflettevano cause diverse dalla malattia di Crohn infiammatoria attiva, mentre lo studio Northwestern no. Il punteggio CDAI può essere gonfiato dai sintomi correlati alla malattia intestinale funzionale e non alla malattia infiammatoria attiva che è l'obiettivo delle terapie immunosoppressive. La malattia infiammatoria attiva della mucosa è il più grande predittore della sopravvivenza libera da malattia e migliora l'affidabilità del CDAI come indice di attività della malattia. Infine, in un numero imprecisato di pazienti, l'endpoint primario per i pazienti nordoccidentali è stato valutato sulla base del rapporto telefonico di pazienti asintomatici e non in terapia con immunosoppressori, piuttosto che sul punteggio CDAI più rigoroso.

Sulla base dei successi descritti nel trapianto di pazienti con malattia di Crohn e delle linee guida sull'utilizzo dei trapianti sviluppate dall'EBMT, altri centri hanno iniziato ad aprire i propri programmi di trapianto sotto gli auspici delle sperimentazioni cliniche.

Alte dosi di ciclofosfamide (alto CY), alla dose di 50 mg/kg/die X 4 giorni è diventato un regime di dosaggio standard nei trapianti, un dosaggio standard per altri studi sui trapianti nella malattia di Crohn e l'agente chemioterapico proposto per questo regime di condizionamento della malattia di Crohn della sperimentazione clinica. In questo studio, l'alta CY sarà combinata con un ulteriore immunosoppressore, la globulina antitimocita di coniglio (timoglobulina, ATG), che è diventata parte dell'approccio del trapianto autologo per le malattie autoimmuni, inclusa la malattia di Crohn. La timoglobulina è una globulina di timociti di coniglio ottenuta dal siero di conigli immunizzati con linfociti di timo umano. L'ATG è un immunosoppressore selettivo dei linfociti che agisce provocando la deplezione delle cellule T in vivo nel sangue e nei tessuti linfoidi. Ci sono cambiamenti sostenuti nelle sottopopolazioni di cellule T e B dalla memoria al dominio delle cellule ingenue, a supporto della rielaborazione del timo e della rieducazione del sistema immunitario ricostituente. Questo, in sostanza, resetta il sistema immunitario dei pazienti con malattie autoimmuni, di cui si può considerare il morbo di Crohn. Thymoglobulin, il marchio di ATG utilizzato in questo studio, ha un'emivita di 2-3 giorni. Ciò consente un ulteriore ritardo nel ritorno delle cellule T attivanti che contribuiscono alla fisiopatologia della malattia di Crohn.

Razionale per l'incorporazione di Vedolizumab nel mantenimento post trapianto autologo: mentre i risultati dello studio ASTIC suggeriscono che il trapianto di midollo osseo autologo per CD è una terapia efficace, c'è ancora spazio per miglioramenti poiché la remissione sostenuta si ottiene solo nel 44% dei pazienti. Le ragioni del fallimento dell'induzione della remissione e della mancanza di una risposta sostenuta in una parte dei pazienti sono sconosciute, ma presumibilmente la ricapitolazione della risposta autoimmune dopo il trapianto gioca un ruolo importante. Vedolizumab è interessante da testare dopo il trapianto di cellule staminali autologhe poiché prende di mira le cellule T infiammatorie destinate all'intestino (che esprimono α4β7). Ci si aspetterebbe che queste cellule T siano presenti nell'innesto e il loro blocco può migliorare l'induzione della remissione ottenuta dall'innesto e lasciare la maggior parte delle cellule T protettive nell'innesto a disposizione del sistema immunitario in recupero del ricevente. L'aggiunta di vedolizumab non solo ha il potenziale per migliorare l'induzione della remissione dal trapianto stesso ma, come terapia aggiuntiva post-trapianto, può anche aiutare a mantenere la remissione in questa coorte di pazienti. La necessità di fornire ai pazienti una terapia di mantenimento dopo la terapia induttiva è ben consolidata sia per le terapie mediche che per il post-operatorio e vedolizumab si è affermato come agente di mantenimento efficace. Il ripristino della risposta a farmaci precedentemente falliti osservato in altri studi suggerisce che i pazienti che in precedenza non avevano risposto a vedolizumab possono ora rispondere dopo l'HCT. Questo studio verificherà l'ipotesi che la terapia di mantenimento con vedolizumab migliorerà gli esiti a 1 anno dal trapianto diminuendo la percentuale di pazienti la cui malattia si ripresenta e aumentando la percentuale di pazienti per i quali il trapianto induce la remissione.