Uno studio multicentrico di fase II su Durvalumab rispetto alla chemioterapia scelta dal medico negli adenocarcinomi ovarici ricorrenti a cellule chiare

Criteri di inclusione del paziente

I pazienti saranno idonei per l'inclusione in questo studio se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Donne di età pari o superiore a 18 anni (21 anni a Singapore).
3. Avere una diagnosi istologicamente documentata di carcinoma ovarico a cellule chiare come evidenziato dalla negatività WT1. Per i tumori con istologia mista, almeno il 70% del tumore deve essere costituito da carcinoma a cellule chiare.
4. Fornitura di un blocco di tessuto tumorale archiviato (o almeno 10 vetrini non colorati appena tagliati) laddove tali campioni esistano in una quantità sufficiente per consentire l'analisi
5. I pazienti devono aver avuto una linea precedente di chemioterapia a base di platino nel corso del loro paradigma di trattamento
6. Sarà consentito un massimo di 4 linee precedenti di regimi di trattamento sistemico e possono includere chemioterapia e farmaci biologici (non sarà consentito un precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario).
7. Soddisfare i criteri RECIST (versione 1.1) entro 28 giorni dall'inizio del trattamento avendo una malattia misurabile definita come una o più lesioni che possono essere accuratamente misurate al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere un asse corto di ≥ 15 mm con TC o RM e che è adatto per misurazioni ripetute). I pazienti devono avere evidenza radiografica della progressione della malattia dopo la linea di trattamento più recente. Aree di radiazioni precedenti potrebbero non servire come malattia misurabile a meno che non vi sia evidenza di progressione dopo la radiazione.
8. Al momento della registrazione, se il paziente ha avuto un trattamento precedente, devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'intervento chirurgico maggiore o dalla radioterapia; quattro settimane da qualsiasi altra precedente terapia antitumorale, compresi i farmaci biologici. I pazienti devono essersi ripresi dagli eventi correlati al trattamento a ≤1 con l'eccezione di alopecia e neuropatia (≤ 2 sufficiente).

9. Avere risultati di screening di laboratorio clinicamente accettabili entro determinati limiti specificati di seguito:

   • AST e ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione di:

     io. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 X ULN

   • Bilirubina totale ≤ ULN; possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 X ULN
   • Creatinina ≤ 1,5 x UL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/mm3
   • Piastrine ≥ 100.000/mm3
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
10. Avere un performance status ECOG di ≤ 2.
11. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, durante la partecipazione allo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione di durvalumab
12. Per le donne in età fertile sarà richiesto un test di gravidanza su siero entro 72 ore prima dell'inizio della terapia
13. Avere la capacità di comprendere i requisiti dello studio, fornire il consenso informato scritto, rispettare le restrizioni dello studio e accettare di tornare per le valutazioni richieste.
14. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane

Criteri di esclusione del paziente

I pazienti non saranno idonei per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Donne in gravidanza o allattamento
2. Precedente esposizione a un inibitore del checkpoint immunitario (anticorpo anti-PD-1 o anti-PDL-1)
3. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico, o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
4. - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. NOTA: i pazienti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono un trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi.
5. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (p. es., morbo di Crohn, colite ulcerosa)
6. Avere infezioni o emorragie clinicamente significative attive, acute o croniche incluse ma non limitate a diatesi emorragiche attive, pazienti noti per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV),
7. Storia di immunodeficienza primaria
8. Storia del trapianto d'organo allogenico
9. Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
10. Soffre di ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica superiore a 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg);
11. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti o angina instabile

12. Fibrillazione atriale cronica o intervallo QTc corretto per frequenza cardiaca superiore a 470 msec. calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia.

    • Per la formula di Fridericia: QTc = QT/(RR^0.33) Dove - intervallo RR = 60 / HR; FC = Frequenza cardiaca in battiti al minuto.

13. Avere ulteriori gravi malattie mediche o psichiatriche non controllate.
14. Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) che impedirebbe la somministrazione del prodotto sperimentale
15. Richiedere dosi terapeutiche di anticoagulanti con warfarin o derivati ​​del warfarin. Tuttavia, è consentito il trattamento con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
16. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che non siano asintomatici, trattati e stabili senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 1 mese prima dell'ingresso nello studio
17. Storia di carcinomatosi leptomeningea

18. Storia di un altro tumore maligno primitivo a meno che non sia trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni eccetto:

    • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
    • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
19. Assenza di un campione tumorale (archiviato e/o recente).

20. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori sistemici entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF])

    • Sono ammessi i pazienti in trattamento con corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non superano i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente
    • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).
21. Ricezione di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla ricezione di durvalumab
22. Pazienti in gravidanza, allattamento o con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
23. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio