Sicurezza ed efficacia della chemioradioterapia con L19TNF più temozolomide in pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi (GLIOSUN)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, età ≥18.
2. Pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi confermato istologicamente.
3. Punteggio delle prestazioni Karnofsky (KPS) ≥ 70%
4. Test negativo documentato per HIV-HBV-HCV. Per la sierologia HBV è richiesta la determinazione di HBsAg e Ab anti-HBcAg. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (cioè Ab anti-HBs senza anamnesi di vaccinazione e/o Ab anti-HBc), è richiesto HBV-DNA sierico negativo. Per HCV, HCV-RNA o test anticorpale HCV è richiesto. Sono idonei i soggetti con un test positivo per l'anticorpo HCV ma nessun rilevamento di HCV-RNA che indica l'assenza di infezione in corso.
5. Pazienti di sesso femminile: test di gravidanza negativo per donne in età fertile (WOCBP)* entro 14 giorni dall'inizio del trattamento. Il WOCBP deve accettare di utilizzare, dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Responsabile della facilitazione della sperimentazione clinica delle agenzie mediche Gruppo (www.hma.eu/ctfg.html) e che includono, ad esempio, contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale o partner vasectomizzato.
6. Pazienti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile in grado di generare figli devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili durante lo studio (ad es. preservativo con gel spermicida). È necessaria la contraccezione a doppia barriera.
7. Documento di consenso informato firmato e datato personalmente indicante che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.

8. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

   • Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno avuto il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono state sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione tubarica, isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente per glioma, ad eccezione della chirurgia.
2. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica con mezzo di contrasto.
3. Intenzione di essere trattata con campi per il trattamento del tumore prima della progressione.
4. Anamnesi nota di allergia al TNF o TMZ, a qualsiasi eccipiente nel farmaco in studio o a qualsiasi altra proteina/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa.
5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,5 x 10^9/L, piastrine < 100 x 10^9/L o emoglobina (Hb) < 9,0 g/dl.
6. Funzionalità renale cronicamente compromessa, come indicato da clearance della creatinina < 60 ml/min o creatinina sierica > 1,5 ULN.
7. Funzionalità epatica inadeguata (ALT, AST, ALP ≥ 2,5 x ULN o bilirubina totale ≥ 2,0 x ULN).
8. INR > 1,5 ULN.
9. Qualsiasi grave condizione concomitante che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe compromettere la conformità con il protocollo, a parere dello sperimentatore.
10. Attivo o storia di malattia autoimmune che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante.
11. Anamnesi nell'ultimo anno di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute compreso infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
12. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
13. Aritmie cardiache clinicamente significative o che richiedono farmaci permanenti.
14. LVEF anormale o qualsiasi altra anomalia osservata durante le indagini ECG ed ecocardiografiche al basale che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore. Sono esclusi i soggetti con prolungamento QT/QTc in corso o pregresso.
15. Ipertensione incontrollata.
16. Aneurisma arterioso noto ad alto rischio di rottura.
17. Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV secondo la classificazione di Leriche-Fontaine).
18. Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (ad es. rischio di nuocere a se stessi o agli altri), o pazienti con gravi disturbi di personalità attivi.
19. Ansia ≥ Grado 3 CTCAE.
20. Retinopatia diabetica grave come retinopatia non proliferativa grave e retinopatia proliferativa.
21. Traumi maggiori, inclusi interventi chirurgici maggiori (come chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 3 settimane dalla somministrazione del trattamento in studio.
22. Storia nota di tubercolosi.
23. Gravidanza o allattamento.
24. Necessità di somministrazione cronica di corticosteroidi ad alte dosi o altri farmaci immunosoppressori. I soggetti devono essere stati senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente ≤ 4 mg al giorno di desametasone (o equivalente) per 7 giorni prima dell'inizio della chemioradioterapia. L'uso limitato o occasionale di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni avverse acute non è considerato un criterio di esclusione.
25. Presenza di infezioni attive e incontrollate o altre gravi malattie concomitanti che, a parere dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio.
26. Tumori maligni concomitanti a meno che il paziente non sia stato libero da malattia senza intervento per almeno 2 anni.
27. Fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
28. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
29. Necessità di terapia concomitante con anticoagulanti a dosi terapeutiche.
30. Requisito dell'uso concomitante di altri trattamenti antitumorali o agenti diversi dal farmaco in studio.
31. Qualsiasi recente vaccinazione viva nelle 4 settimane precedenti al trattamento o prevede di ricevere la vaccinazione durante lo studio.