L19IL2/L19TNF nei pazienti con cancro della pelle (IntriNSiC)

Criterio di inclusione:

1. La partecipazione dei pazienti al presente studio è soggetta alla valutazione positiva di un comitato oncologico interdisciplinare locale, nel contesto delle alternative terapeutiche disponibili. Qualunque sia il tumore (elenco dei tumori ammissibili di seguito), il comitato interdisciplinare locale per i tumori deve considerare che una risposta locale all'iniezione di L19IL2/L19TNF può essere di beneficio per il paziente, nel contesto di questo tumore e delle opportunità terapeutiche disponibili, beneficio definito da uno dei seguenti obiettivi: (1) evitare un intervento chirurgico considerato difficile o mutilante o (2) come trattamento neoadiuvante con l'obiettivo di consentire un intervento chirurgico considerato inizialmente impossibile, o facilitare un intervento chirurgico considerato difficile o mutilante, o garantire un intervento chirurgico considerato di incerta effetto o (3) come trattamento di salvataggio per controllare un tumore dimostratosi resistente alle alternative terapeutiche o (4) come trattamento palliativo che migliora il comfort del paziente.
2. Il paziente deve avere almeno un tumore cutaneo suscettibile di iniezione intratumorale.
3. Tutti i tumori devono essere confermati istologicamente prima del trattamento.

4. I pazienti con tumori della pelle ammissibili al presente studio includono:

   • Pazienti con BCC con lesioni difficili da trattare: come definito dal sistema di stadiazione operativa EADO (stadi da IIa a IIIb) [1]. I pazienti devono (i) aver già ricevuto, o (ii) essere progrediti dopo, o (iii) essere resistenti a, o (iv) non essere candidati a tutti i possibili trattamenti alternativi, incluso in particolare l'uso o il riutilizzo di chirurgia, radioterapia , inibitori del riccio.

   • Pazienti cSCC non metastatici:

     • o SCC avanzato per il quale una semplice escissione chirurgica è difficile o impossibile, oppure
     • SCC comune ad alto rischio di recidiva, per il quale la sola chirurgia è ritenuta incerta dalla commissione tumori, secondo le linee guida interdisciplinari EADO/EORTC [2]. I pazienti devono (i) aver già ricevuto, o (ii) essere progrediti dopo, o (iii) essere resistenti a, o (iv) non essere candidati a tutti i possibili trattamenti alternativi, incluso in particolare l'uso o il riutilizzo di chirurgia, radioterapia , cetuximab e/o altri inibitori del checkpoint anti-PD1.
   • KA: in particolare quando l'escissione chirurgica è considerata troppo mutilante per questo tipo di tumore
   • MCC: in particolare quando il tumore primario è considerato non resecabile o le metastasi cutanee o la recidiva locale sono principalmente o secondariamente resistenti all'anti-PD1 (progresso sotto l'anti-PD1). I pazienti devono (i) aver già ricevuto, o (ii) essere progrediti dopo, o (iii) essere resistenti a, o (iv) non essere candidati a tutti i possibili trattamenti alternativi, incluso in particolare l'uso o il riutilizzo di chirurgia, radioterapia , e/o qualsiasi inibitore del checkpoint anti-PD1.
   • CTCL: stadio tumorale dei sottotipi di micosi fungoide che sono resistenti ai consueti trattamenti sistemici. Al fine di convalidare il primo criterio di inclusione di questo studio, il comitato dei tumori terrà conto del fatto che il trattamento in esame è destinato ad essere solo una terapia palliativa locale e non può competere con una strategia generale efficace, se presente.
   • KS: KS classico o endemico, confermato istologicamente, in particolare quando la risposta locale può essere considerata di beneficio funzionale o estetico. Al fine di convalidare il primo criterio di inclusione di questo studio, il comitato dei tumori terrà conto del fatto che il trattamento in esame è destinato ad essere solo una terapia palliativa locale e non può competere con una strategia generale efficace, se presente.
   • MATS: MATS avanzati o refrattari.
5. - I soggetti devono avere una malattia misurabile radiograficamente o clinicamente, definita come almeno una lesione iniettabile di diametro ≥ 10 mm in almeno 1 dimensione o un aggregato di lesioni iniettabili che misura ≥ 10 mm di diametro in almeno 1 dimensione.
6. I soggetti devono essere in grado e disposti a sottoporsi a biopsie seriali di lesioni iniettate e, quando applicabile e clinicamente fattibile, lesioni non iniettate.
7. Pazienti di sesso maschile o femminile dall'età di 18 anni.
8. Stato delle prestazioni ECOG/Stato delle prestazioni OMS ≤ 1.
9. Emoglobina > 10,0 g/dL.
10. Piastrine > 100 x 109/L.
11. ALT e AST, GGT e Lipasi ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN).
12. Creatinina sierica < 1,5 x ULN e GFR > 60 mL/min.
13. Tutti gli effetti tossici acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia precedente devono essersi risolti secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE v. 5.0) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤ 1 se non diversamente specificato.
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere risultati negativi al test di gravidanza allo screening. Il WOCBP deve utilizzare, dallo screening fino a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Raccomandazioni per la contraccezione e il test di gravidanza negli studi clinici" emesse dal Gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica delle agenzie mediche e che includono, ad esempio, contraccezione ormonale a base di solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato.
15. I pazienti di sesso maschile con partner WOCBP devono accettare di utilizzare contemporaneamente due metodi contraccettivi accettabili (ad es. gel spermicida più preservativo) dallo screening a tre mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
16. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Tipo di cancro precedente o concomitante che è distinto dai tumori valutati in questo studio, ad eccezione di qualsiasi altro cancro trattato in modo curativo ≥ 2 anni prima dell'ingresso nello studio. Sono esclusi dallo studio i pazienti affetti da cSCC post-trapianto d'organo o i pazienti con cSCC con concomitante leucemia linfocitica cronica.
2. Precedente chemioterapia topica o sistemica, immunoterapia o radioterapia nei siti tumorali entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
3. Presenza di gravi infezioni batteriche o virali attive o altre gravi malattie concomitanti, che, a parere dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio. In particolare, è necessario un test documentato per HIV, HBV, HCV e Covid-19 che escluda l'infezione attiva.

4. Funzioni cardiocircolatorie compromesse a causa di una delle seguenti condizioni:

   1. Anamnesi nell'ultimo anno di sindromi coronariche acute o subacute tra cui infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
   2. Aritmie cardiache non adeguatamente controllate inclusa la fibrillazione atriale.
   3. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
   4. Eventuali anomalie osservate durante le indagini ECG ed ecocardiografiche al basale considerate clinicamente significative dallo sperimentatore.
   5. Ipertensione incontrollata.
   6. Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV).
5. Aneurismi arteriosi noti.
6. EUR > 3.
7. Coagulopatia incontrollata nota o disturbo della coagulazione.
8. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.
9. Insufficienza respiratoria da moderata a grave.
10. Malattia autoimmune attiva.
11. Il paziente richiede o sta assumendo corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori a lungo termine. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni di ipersensibilità acuta e asma/BPCO non è considerato un criterio di esclusione.
12. Storia nota di allergia a IL2, TNF o altre proteine/peptidi/anticorpi umani.
13. Gravidanza o allattamento.
14. Retinopatia diabetica grave.
15. Recupero da traumi maggiori, compreso l'intervento chirurgico, entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
16. Paziente con immunosoppressione grave iatrogena o patologica.
17. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe ostacolare il rispetto del protocollo dello studio.