Funzione cardiaca in pazienti con emocromatosi ereditaria
Caratterizzazione della funzione cardiaca in soggetti con emocromatosi ereditaria che appartengono alla classe funzionale I della New York Heart Association
Questo studio esaminerà l'effetto dell'accumulo di ferro nei cuori dei pazienti con emocromatosi ereditaria (HH), una malattia genetica che induce il corpo ad accumulare quantità eccessive di ferro. Il ferro in eccesso può danneggiare il cuore, il fegato, il pancreas, la pelle e le articolazioni. In generale, il trattamento precoce con flebotomia (rimozione periodica di un'unità di sangue) e in alcuni casi la chelazione (utilizzando un farmaco per rimuovere il ferro dal corpo) rallenta il danno d'organo nei pazienti con HH. Questo studio cercherà di chiarire l'effetto dell'accumulo di ferro nel cuore e determinare se la flebotomia e la chelazione aiutano a mantenere il cuore sano.
I pazienti con HH e volontari sani di età pari o superiore a 21 anni possono essere idonei per questo studio. (I volontari normali forniranno valori normali della funzione cardiaca che verranno utilizzati per verificare le anomalie rilevate nei pazienti HH.) I pazienti devono avere un'anomalia genetica del gene Hfe Cys282Try omozigote. Possono ricevere o meno un trattamento per l'HH e non devono avere sintomi cardiaci o gravi danni agli organi dovuti all'HH. I candidati verranno selezionati con anamnesi ed esame fisico, esami del sangue, elettrocardiogramma (ECG), Holter ECG (monitoraggio ECG 24 ore su 24, vedere la descrizione di seguito) e radiografia del torace.
I partecipanti saranno sottoposti ai seguenti test e procedure nell'arco di 2-5 giorni:
- Prova di esercizio: il partecipante si esercita su un tapis roulant mentre indossa un boccaglio, che viene utilizzato per misurare la quantità di ossigeno utilizzata. Gli elettrodi posizionati sul petto e sulle braccia monitorano il battito cardiaco durante il test.
- Ecocardiografia: questo test a ultrasuoni utilizza le onde sonore per scattare foto. Una piccola sonda viene tenuta contro il torace per consentire a un tecnico di scattare foto del cuore e valutarne la funzione. Un farmaco chiamato Optison può essere iniettato in una vena del braccio se necessario per migliorare le immagini ecografiche.
- Ecocardiografia da sforzo: il partecipante si esercita su una cyclette mentre la funzione cardiaca viene misurata con un ecocardiogramma, ECG e bracciale per la pressione sanguigna.
- ECG Holter 24 ore su 24: il partecipante indossa una piccola macchina che registra il ritmo cardiaco ininterrottamente per 24 ore. Il registratore è collegato tramite cavi agli elettrodi posti sul torace.
- Imaging a risonanza magnetica: questo test utilizza un campo magnetico e onde radio per ottenere immagini dettagliate del cuore e dei vasi sanguigni. Il partecipante giace piatto su un tavolo che scorre all'interno dello scanner, che è un grande tubo cavo.
Tutti i test vengono eseguiti una volta in volontari normali e in pazienti che hanno ricevuto un trattamento standard per HH. I pazienti non trattati ripetono i test 6 mesi dopo l'inizio della flebotomia o della chelazione. Ulteriori punti temporali per questi test potrebbero essere aggiunti se è necessaria un'ulteriore valutazione.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'emocromatosi ereditaria (HH) è l'anomalia metabolica ereditaria più comune tra i caucasici. L'omozigosi per la mutazione Cys282Tyr, che è la più comune mutazione nota con una predisposizione al sovraccarico di ferro, si verifica con una frequenza stimata di 8 per 1000 nei caucasici. L'emocromatosi nelle sue fasi avanzate è associata a gravi complicanze cardiache tra cui insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica prematura e aritmie cardiache. Le manifestazioni cliniche dell'HH sono dovute all'aumento dell'assorbimento del ferro e al ciclo del ferro anormale con un'eccessiva deposizione di ferro in vari organi. Recentemente sono state identificate mutazioni del gene Hfe sul cromosoma 6. Sebbene la fisiopatologia non sia completamente compresa, una mutazione omozigote in Cys282Tyr è presente nell'84-100% dei casi di HH confermati clinicamente. Questa scoperta consente la diagnosi precoce di questa malattia e potrebbe essere utilizzata per lo screening per identificare i casi asintomatici. Pertanto, l'NHLBI nel gennaio 2000 ha lanciato un progetto da 30 milioni di dollari denominato HEIRS (HEmochromatosis and Iron overload Study) per lo screening di 1.000.000 di adulti per HH e ha recentemente completato l'arruolamento.
È stato riscontrato che l'aumento dello spessore e della massa della parete del ventricolo sinistro sono manifestazioni cardiache precoci di HH che compaiono prima dell'inizio della disfunzione contrattile. È interessante notare che un rapporto indica anche che le anomalie funzionali del cuore possono essere osservate in un gruppo di pazienti con HH prevalentemente asintomatico. Tali anomalie della funzione diastolica sono rilevate dall'ecocardiografia Doppler. Le osservazioni supportano la teoria secondo cui la disfunzione cardiaca asintomatica è rilevabile con l'imaging cardiaco non invasivo nei pazienti con HH.
Sebbene la fisiopatologia della disfunzione cardiaca nell'HH non sia stata ben caratterizzata, si ipotizza che una maggiore produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) possa essere responsabile del danno tissutale. Pertanto, i marcatori biochimici e/o genetici dello stress ossidativo potrebbero essere utili per determinare se questo meccanismo è coinvolto nella produzione di disfunzione cardiaca.
In questo protocollo, proponiamo uno studio pilota retrospettivo con uno studio prospettico annidato di piccole dimensioni della funzione cardiaca in pazienti con HH. L'intenzione è di utilizzare i risultati ottenuti per progettare uno studio definitivo più ampio se i risultati sono giustificati. Verranno testate le seguenti ipotesi: anomalie cardiache 1) possono essere diagnosticate con l'imaging cardiaco convenzionale non invasivo in pazienti HH con classe funzionale I della New York Heart Association (asintomatica), 2) limitano la capacità di esercizio dei pazienti, 3) sono associate a un elevato livello di stress ossidativo, e 4) sono migliorati dalla flebotomia e la sua efficacia è correlata con una riduzione dello stress ossidativo.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Pazienti HH
Pazienti del gruppo A (pazienti HH non trattati)
Adulti di età pari o superiore a 21 anni
Classificazione funzionale della New York Heart Association Classe I
Fenotipizzazione positiva documentata per l'omozigote Cys282Tyr del gene Hfe con livello di ferritina sierica documentato superiore a 400 ng/ml o percentuale di saturazione del ferro documentata superiore al 60%.
Il paziente non ha ricevuto flebotomia cronica standard o trattamento con deferoxamina. Gli individui possono sottoporsi a un massimo di 3 flebotomie di emergenza per alleviare il grave accumulo di ferro prima dell'arruolamento.
Pazienti del gruppo B (pazienti HH trattati)
Adulti di età pari o superiore a 21 anni
Classificazione funzionale della New York Heart Association Classe I
Fenotipizzazione positiva documentata per l'omozigote Cys282Tyr del gene Hfe con livello di ferritina sierica documentato superiore a 400 ng/ml o percentuale di saturazione del ferro documentata superiore al 60%.
- Il paziente è stato conforme al trattamento standard di flebotomia e/o deferoxamina per 6 mesi o più e in fase stabile con saturazione di ferro pari o inferiore al 50%.
Volontari sani
Pazienti del gruppo C (soggetti di controllo sani corrispondenti per età e sesso)
Adulti di età pari o superiore a 21 anni.
Nessun sintomo indicativo di malattie cardiache o altre condizioni mediche, genotipizzazione Hfe negativa per Cys282Tyr o His63Asp con ferritina normale e saturazione di ferro.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
Pazienti HH
Pazienti del gruppo A (pazienti HH non trattati)
Donne in gravidanza o in allattamento
Anamnesi o evidenza attuale di malattia coronarica, insufficienza cardiaca, malattia vascolare periferica, coagulopatia o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica superiore a 170 mmHg e/o pressione diastolica superiore a 100 mmHg).
Storia di danni significativi agli organi terminali secondari a HH.
Creatinina sierica superiore a 2,0 mg/ml
LFT è più di 2,5 volte superiore al limite superiore del normale
Storia di malattia cardiaca strutturale eccetto prolasso della valvola mitrale con lieve rigurgito mitralico
Livelli di glucosio non controllati con emoglobina A(1c) superiore a 8 mg/dl o uso di più di un agente iperglicemizzante orale o terapia insulinica per controllare il diabete.
Uso attuale di trattamenti antiossidanti come la vitamina E e C. Tuttavia, l'interruzione di questo trattamento 4 settimane prima dello studio consentirà l'inclusione.
Evidenza di immunità compromessa, incluso l'HIV
Malattie infiammatorie sistemiche croniche come LES, artrite reumatoide, malattia vascolare del collagene.
Partecipazione a ricerche non correlate che coinvolgono agenti farmacologici sperimentali negli ultimi 30 giorni.
Consumo attuale di alcol (più di 26 grammi di assunzione media di etanolo al giorno) o abuso di droghe.
Impossibilità di fornire il consenso informato
Fumo negli ultimi 3 mesi.
Uso di agenti bloccanti beta-adrenergici e bloccanti dei canali del calcio con effetto cronotropo negativo entro 1 settimana.
Incapacità di eseguire test di esercizio su tapis roulant o bicicletta.
Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica come impianto ferromagnetico.
Pazienti del gruppo B (pazienti HH trattati)
Donne in gravidanza o in allattamento
Anamnesi o evidenza attuale di malattia coronarica, insufficienza cardiaca, malattia vascolare periferica, coagulopatia o ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica superiore a 170 mmHg e/o pressione diastolica superiore a 100 mmHg).
Storia di danni significativi agli organi terminali secondari a HH.
Creatinina sierica superiore a 2,0 mg/ml
LFT è più di 2,5 volte superiore al limite superiore del normale
Storia di malattia cardiaca strutturale eccetto prolasso della valvola mitrale con lieve rigurgito mitralico
Livelli di glucosio non controllati con emoglobina A(1c) superiore a 8 mg/dl o uso di più di un agente iperglicemizzante orale o terapia insulinica per controllare il diabete.
Uso attuale di trattamenti antiossidanti come la vitamina E e C. Tuttavia, l'interruzione di questo trattamento 4 settimane prima dello studio consentirà l'inclusione.
Evidenza di immunità compromessa, incluso l'HIV
Malattie infiammatorie sistemiche croniche come LES, artrite reumatoide, malattia vascolare del collagene.
Partecipazione a ricerche non correlate che coinvolgono agenti farmacologici sperimentali negli ultimi 30 giorni.
Consumo attuale di alcol (più di 26 grammi di assunzione media di etanolo al giorno) o abuso di droghe.
Impossibilità di fornire il consenso informato
Fumo negli ultimi 3 mesi.
Uso di agenti bloccanti beta-adrenergici e bloccanti dei canali del calcio con effetto cronotropo negativo entro 1 settimana.
Incapacità di eseguire test di esercizio su tapis roulant o bicicletta.
Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica come impianto ferromagnetico.
Volontari sani
Pazienti del gruppo C (soggetti di controllo sani corrispondenti per età e sesso)
Donne in gravidanza o in allattamento.
Storia o evidenza attuale di qualsiasi malattia cardiaca strutturale eccetto prolasso della valvola mitrale con lieve rigurgito mitralico, insufficienza cardiaca, malattia vascolare periferica, coagulopatia e ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica superiore a 170 mmHg e/o pressione diastolica superiore a 100 mmHg).
Creatinina sierica superiore a 2,0 mg/ml.
LFT è più di 2,5 volte superiore al limite superiore del normale.
Uso attuale di trattamenti antiossidanti come la vitamina E e C. Tuttavia, sarà inclusa la cessazione di questo trattamento 4 settimane prima dello studio.
Livelli di glucosio non controllati con emoglobina A(1C) superiore a 8 mg/dl o uso di agenti iperglicemizzanti orali o terapia insulinica per controllare il diabete.
Evidenza di immunità compromessa, incluso l'HIV.
Malattie infiammatorie sistemiche croniche come LES, artrite reumatoide, malattia vascolare del collagene.
Partecipazione a ricerche non correlate che coinvolgono agenti farmacologici sperimentali negli ultimi 30 giorni.
Consumo attuale di alcol (più di 26 grammi di assunzione media di etanolo al giorno) o abuso di droghe.
Impossibilità di fornire il consenso informato.
Fumo negli ultimi 3 mesi.
Soggetti con qualsiasi problema medico cronico*
Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica come impianto ferromagnetico.
* Ai fini del presente protocollo si definisce "problemi medici cronici" qualsiasi condizione attuale non suscettibile di terapia curativa e che richieda un trattamento medico a lungo termine e/o un monitoraggio clinico.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Caso di controllo
- Prospettive temporali: Altro
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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1
Soggetti HH di Classe I NYHA non trattati senza terapia convenzionale per HH
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2
Soggetti HH di Classe I NYHA trattati con flebotomia convenzionale e/o terapia chelante del ferro
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3
Età-sesso abbinato a volontari sani di controllo HH
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Velocità Doppler del tessuto di picco diastolico precoce variabile ecocardiografica dell'anulus mitralico settale (Em).
Lasso di tempo: 5 anni
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Per valutare la funzione cardiaca dettagliata utilizzando l'imaging cardiaco non invasivo nel gruppo A; soggetti con HH di classe I NYHA non trattati senza terapia convenzionale per HH, gruppo B; soggetti trattati con NYHA Classe I HH con flebotomia convenzionale e/o terapia chelante del ferro e confrontare questi risultati con quelli del gruppo C; volontari sani di controllo abbinati per età e sesso.
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5 anni
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Prova da sforzo variazione variabile nella frazione di eiezione in risposta all'esercizio
Lasso di tempo: 5 anni
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Confrontare i risultati delle anomalie funzionali cardiache in HH con quelli del controllo sano.
volontari.
variazione della frazione di eiezione in risposta all'esercizio (modifica EF)
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5 anni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: My-Le Nguyen, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Shizukuda Y, Bolan CD, Tripodi DJ, Yau YY, Nguyen TT, Botello G, Sachdev V, Sidenko S, Ernst I, Waclawiw MA, Leitman SF, Rosing DR. Significance of left atrial contractile function in asymptomatic subjects with hereditary hemochromatosis. Am J Cardiol. 2006 Oct 1;98(7):954-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.04.040. Epub 2006 Aug 15.
- Shizukuda Y, Tripodi DJ, Smith KP, Arena R, Waclawiw MA, Rosing DR. Can we use heart rate recovery information generated by supine ergometry exercise? Am J Cardiol. 2006 Nov 1;98(9):1297-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.07.009. Epub 2006 Aug 31. No abstract available.
- Shizukuda Y, Bolan CD, Tripodi DJ, Yau YY, Smith KP, Sachdev V, Birdsall CW, Sidenko S, Waclawiw MA, Leitman SF, Rosing DR. Left ventricular systolic function during stress echocardiography exercise in subjects with asymptomatic hereditary hemochromatosis. Am J Cardiol. 2006 Sep 1;98(5):694-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.03.055. Epub 2006 Jul 7.
Collegamenti utili
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Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 030282
- 03-H-0282
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