Capecitabina (XELODA) con o senza lapatinib (GW572016) per le donne con carcinoma mammario refrattario avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato
• I pazienti devono avere un carcinoma mammario invasivo istologicamente confermato con stadio IIIb, stadio IIIc con lesione T4 o malattia in stadio IV
• È richiesta la documentazione della sovraespressione di ErbB2 (immunoistochimica (IHC) 3+ o IHC 2+ con conferma dell'ibridazione in situ fluorescente (FISH)) sulla base del laboratorio locale o dei risultati diagnostici iniziali. Laddove i test non sono fattibili, verranno utilizzati test di laboratorio centrale
• I soggetti devono avere documentato carcinoma mammario avanzato o metastatico progressivo. La progressione per l'ingresso è definita come la comparsa di qualsiasi nuova lesione non identificata in precedenza o l'aumento del 25% o più delle lesioni esistenti e deve essere documentata

• - I soggetti devono avere un carcinoma mammario refrattario definito come progressione nel contesto localmente avanzato o metastatico o recidiva entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante. Le terapie precedenti devono includere, ma non sono limitate a:

  • Regime contenente taxano per almeno 4 cicli o 2 cicli a condizione che la progressione della malattia si sia verificata durante il trattamento con taxano
  • Regime contenente antraciclina per almeno 4 cicli o 2 cicli a condizione che la progressione della malattia si sia verificata durante l'assunzione di antraciclina
  • I soggetti che hanno una ricaduta > 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia adiuvante contenente antraciclina e per i quali non è indicata un'ulteriore antraciclina, saranno considerati in possesso del requisito di esposizione precedente all'antraciclina
  • I taxani e le antracicline possono essere stati somministrati contemporaneamente o separatamente
  • Il precedente trattamento con capecitabina non è consentito
• Il trattamento precedente deve contenere trastuzumab (Herceptin) da solo o in combinazione con altri chemioterapici per almeno 6 settimane di dosi standard nel contesto localmente avanzato o metastatico. Il trastuzumab somministrato nel contesto adiuvante non è escluso, ma per l'idoneità il trastuzumab deve essere stato somministrato anche nel contesto localmente avanzato o metastatico.
• I soggetti con tumori positivi ai recettori ormonali devono avere una progressione della malattia dopo la terapia ormonale a meno che non siano intolleranti alla terapia ormonale o la terapia ormonale non sia considerata clinicamente appropriata
• Sono ammissibili i soggetti con metastasi stabili del sistema nervoso centrale (SNC) (asintomatici e privi di steroidi sistemici e anticonvulsivanti per almeno 3 mesi)
• I soggetti di sesso femminile devono avere un'età ≥18 anni
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG Performance Status di 0 o 1
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
• I soggetti devono disporre di tessuto tumorale archiviato disponibile per rivalutare i livelli di espressione intratumorale di ErbB1 e ErbB2 mediante test IHC e FISH eseguiti dal laboratorio centrale dello studio. I risultati del laboratorio centrale non verranno utilizzati per determinare l'ammissibilità del soggetto allo studio, a meno che non venga utilizzato il test per la documentazione richiesta della sovraespressione di ErbB2.
• Aspettativa di vita ≥12 settimane
• I soggetti devono essersi ripresi da effetti collaterali clinicamente significativi associati a precedenti radioterapia e chemioterapia
• Le lesioni misurabili possono trovarsi nel campo della precedente irradiazione. Tuttavia, affinché la lesione sia misurabile, deve trascorrere un periodo di almeno 4 settimane tra l'ultimo trattamento radioterapico e la scansione di riferimento che documenta lo stato della malattia
• Frazione di eiezione cardiaca all'interno dell'intervallo istituzionale normale misurato dall'ecocardiogramma (può essere eseguita una scansione con acquisizione multigated (MUGA) se l'ECHO non è disponibile)
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• I soggetti devono completare tutte le valutazioni di screening come indicato nel protocollo
• Adeguata funzionalità renale definita come clearance della creatinina ≥50 ml/min, determinata dalla clearance della creatinina calcolata utilizzando il metodo Cockcroft e Gault e normalizzata all'area della superficie corporea (BSA)
• Adeguata funzionalità ematologica ed epatica come definita nella Tabella 1:

Tabella 1 (Definizioni del sistema corporeo e delle funzioni adeguate) SISTEMA (VALORI DI LABORATORIO)

Ematologico:

ANC (conta assoluta dei neutrofili) ≥1,5 x 10^9/L Emoglobina ≥9 g/dL Piastrine ≥100 x 10^9/L

Epatico:

Albumina ≥2,5 g/dL Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)

• 2,5 x ULN se il paziente ha la sindrome di Gilbert aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 x ULN senza metastasi epatiche
• 5 x ULN se metastasi epatiche documentate

Criteri di esclusione:

• Donne in gravidanza o in allattamento in qualsiasi momento durante lo studio
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue. Inoltre sono esclusi anche i soggetti con colite ulcerosa
• Storia di altri tumori maligni. Sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanoma completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo
• Malattia o condizione concomitante che renderebbe il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio o qualsiasi grave disturbo medico che interferirebbe con la sicurezza del soggetto
• Tossicità grave irrisolta o instabile da precedente somministrazione di un altro farmaco sperimentale
• Infezione attiva o incontrollata
• Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato
• Storia nota di angina incontrollata o sintomatica, aritmia o insufficienza cardiaca congestizia
• Nessun precedente inibitore anti-ErbB1/ErbB2 per carcinoma mammario diverso da trastuzumab
• Storia nota o evidenza clinica di carcinomatosi leptomeningea
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologica o embolizzazione tumorale) diversa dalla capecitabina
• I bifosfonati per il trattamento delle metastasi ossee non devono essere iniziati dopo la prima dose della terapia randomizzata. Non è consentito l'uso profilattico di bifosfonati in soggetti senza patologie ossee, fatta eccezione per la prevenzione dell'osteoporosi
• Trattamento concomitante con un agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico
• Uso di un farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a GW572016 o eccipienti di GW572016
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a capecitabina, fluorouracile o qualsiasi eccipiente
• Deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).