Letrozolo, Herceptin in Her2neu +, recettore degli estrogeni [ER] e/o recettore del progesterone [PR] positivo, MBC

Poiché la funzione ER è regolata dalla segnalazione del fattore di crescita del peptide, il fenotipo dei tumori ER positivi può essere influenzato dall'espressione dei fattori di crescita e dei recettori del fattore di crescita. È stata esaminata una potenziale interazione tra l'espressione di ErbB2 (HER2/neu) e il successo della terapia endocrina. È stato dimostrato che l'espressione di ErbB2 è correlata alla resistenza alla terapia ormonale.

In tutti gli studi non è stata osservata una relazione inversa tra la risposta alla terapia endocrina e l'espressione di ErbB2. Ciò può essere dovuto allo stato ER discordante tra il tumore primario e i siti metastatici. Lo stato di ER può essere discordante in circa il 20% dei casi, con una tendenza della malattia metastatica a diventare ER negativa con il tempo. I dati riguardanti ErbB2 sono più limitati, ma potrebbe esserci una simile mancanza di concordanza tra tumore primario e metastasi.

L'inibizione della segnalazione ErbB2 può rallentare lo sviluppo della resistenza alla terapia di privazione degli estrogeni inibendo un percorso che promuove la crescita indipendente dagli estrogeni. La via di trasduzione del segnale ErbB2 aggira il requisito di estrogeni per la crescita delle cellule epiteliali del seno. Quando ErbB2 viene attivato in cellule di carcinoma mammario ER positive in vitro, ER diventa fosforilato e capace di stimolare la trascrizione senza estrogeni. L'attivazione cronica con l'eregulina, un ligando per la famiglia di recettori ErbB, porta alla down-regulation di ER e all'acquisizione di un fenotipo ER negativo.

La terapia di deprivazione estrogenica con inibitori selettivi dell'aromatasi (SAI) è diventata lo standard di cura per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato resistente al tamoxifene. Circa 1/3 dei pazienti beneficia di questa terapia. C'è interesse nel trattamento del carcinoma mammario refrattario alla terapia endocrina con l'anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante derivato dal DNA trastuzumab. Quando somministrato da solo, il trastuzumab ha un rapporto rischio-beneficio simile alla terapia endocrina. Trastuzumab prende di mira ErbB2 (HER2/neu). Alcuni tumori al seno possono coesprimere ER e ErbB2.

Il letrozolo (Femara™) è un inibitore orale altamente selettivo dell'aromatasi non steroideo. Secondo i dati in vitro, il letrozolo è 170 volte più potente nell'inibire l'aromatasi rispetto all'aminoglutetimide (AG) e 19 volte più attivo dell'anastrozolo. Il letrozolo inibisce efficacemente l'aromatasi intratumorale secondo i dati in vitro e in vivo. È indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato nelle donne in post-menopausa che hanno fallito una precedente terapia antiestrogenica. L'approvazione finale della FDA è stata concessa nel 1997. In due studi randomizzati di fase IIb/III in pazienti precedentemente trattati con un antiestrogeno, il 19,5% e il 23,6% delle pazienti ha ottenuto una risposta obiettiva con letrozolo 2,5 mg/die rispetto al 12,4% che ha ricevuto AG e al 16,4% delle pazienti che ha ricevuto megace. La sopravvivenza globale mediana è stata aumentata nel gruppo letrozolo 2,5 mg/die di 8 mesi rispetto all'AG e di 3 mesi rispetto al megace. La dose inferiore di 0,5 mg/die di letrozolo è stata associata a tassi di risposta e sopravvivenza globale inferiori in entrambi gli studi.

Trastuzumab (Herceptin®) è stato approvato nel 1998. È stato segnalato uno studio con trastuzumab come agente singolo per il trattamento di prima linea della malattia avanzata. Il tasso di risposta nei primi 62 pazienti è stato del 24%.

L'obiettivo primario di questo studio è determinare la percentuale di pazienti con carcinoma mammario metastatico resistente al tamoxifene positivo per ER e/o PR, positivo per ErbB2 che ottengono la remissione completa o la remissione parziale o nessun cambiamento significativo nella dimensione della lesione per > 24 settimane da una combinazione di letrozolo e trastuzumab. Lo studio determinerà anche la durata della risposta e il tempo mediano alla progressione, valuterà la tossicità, genererà un tumore e una banca del siero e analizzerà l'espressione di ErbB2 sulle cellule maligne circolanti durante il trattamento.

Lo studio arruolerà 35 pazienti