Letrozol, Herceptin en Her2neu +, receptor de estrógeno [ER] y/o receptor de progesterona [PR] positivo, MBC

Dado que la función de ER está regulada por la señalización del factor de crecimiento peptídico, el fenotipo de los tumores positivos para ER puede verse influido por la expresión de factores de crecimiento y receptores de factores de crecimiento. Se ha examinado una posible interacción entre la expresión de ErbB2 (HER2/neu) y el éxito de la terapia endocrina. Se demostró que la expresión de ErbB2 se correlaciona con la resistencia a la terapia hormonal.

No se ha observado en todos los estudios una relación inversa entre la respuesta a la terapia endocrina y la expresión de ErbB2. Esto puede deberse a un estado de RE discordante entre el tumor primario y los sitios metastásicos. El estado de ER puede ser discordante en aproximadamente el 20% de los casos, con una tendencia a que la enfermedad metastásica se vuelva ER negativa con el tiempo. Los datos sobre ErbB2 son más limitados, pero puede haber una falta de concordancia similar entre el tumor primario y las metástasis.

La inhibición de la señalización de ErbB2 puede retrasar el desarrollo de resistencia a la terapia de privación de estrógeno al inhibir una vía que promueve el crecimiento independiente de estrógeno. La vía de transducción de señales de ErbB2 pasa por alto el requisito de estrógeno para el crecimiento de las células epiteliales mamarias. Cuando ErbB2 se activa en células de cáncer de mama ER positivas in vitro, el ER se fosforila y es capaz de estimular la transcripción sin estrógeno. La activación crónica con herregulina, un ligando para la familia de receptores ErbB, conduce a la regulación negativa de ER y la adquisición de un fenotipo ER negativo.

La terapia de privación de estrógenos con inhibidores selectivos de la aromatasa (SAI) se ha convertido en el estándar de atención para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado resistente al tamoxifeno. Aproximadamente 1/3 de los pacientes se benefician de esta terapia. Hay interés en tratar el cáncer de mama refractario a la terapia endocrina con el anticuerpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante trastuzumab. Cuando se administra solo, trastuzumab tiene una relación riesgo-beneficio similar a la de una terapia endocrina. Trastuzumab se dirige a ErbB2 (HER2/neu). Algunos cánceres de mama pueden coexpresar ER y ErbB2.

Letrozol (Femara™) es un inhibidor de la aromatasa no esteroide oral altamente selectivo. Según los datos in vitro, el letrozol es 170 veces más potente para inhibir la aromatasa que la aminoglutetimida (AG) y 19 veces más activo que el anastrozol. Letrozol inhibe eficazmente la aromatasa intratumoral según datos in vitro e in vivo. Está indicado para el tratamiento del carcinoma de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas en las que ha fracasado un tratamiento previo con antiestrógenos. La aprobación final de la FDA se concedió en 1997. En dos estudios aleatorizados de fase IIb/III en pacientes previamente tratados con un antiestrógeno, el 19,5 % y el 23,6 % de los pacientes lograron una respuesta objetiva con letrozol 2,5 mg/día en comparación con el 12,4 % que recibieron AG y el 16,4 % de los pacientes que recibieron megace. La mediana de supervivencia global aumentó en 8 meses en el grupo de 2,5 mg/día de letrozol en comparación con AG y en 3 meses en comparación con megace. La dosis más baja de 0,5 mg/día de letrozol se asoció con tasas de respuesta y supervivencia general más bajas en ambos estudios.

Trastuzumab (Herceptin®) fue aprobado en 1998. Se informó un ensayo de trastuzumab como agente único para el tratamiento de primera línea de la enfermedad avanzada. La tasa de respuesta en los primeros 62 pacientes fue del 24%.

El objetivo principal de este ensayo es determinar la proporción de pacientes con cáncer de mama metastásico ER y/o PR positivo, ErbB2 positivo y resistente al tamoxifeno que logran una remisión completa o una remisión parcial o ningún cambio significativo en el tamaño de la lesión durante > 24 semanas a partir de una combinación de letrozol y trastuzumab. El estudio también determinará la duración de la respuesta y el tiempo medio de progresión, evaluará la toxicidad, generará un banco de tumores y suero, y analizará la expresión de ErbB2 en las células malignas circulantes durante el tratamiento.

El estudio reclutará a 35 pacientes