Interruzioni del trattamento a lungo termine

Fondamento logico

Poiché i regimi attuali non possono eradicare l'infezione da HIV, le persone che vivono con l'HIV sono condannate ad assumere terapie croniche con programmi giornalieri spesso molto impegnativi. A lungo andare, ciò può portare a una ridotta aderenza alla terapia, alla soppressione incompleta della replicazione virale e all'insorgenza di virus resistenti che possono vanificare gli sforzi dei pazienti. Inoltre, con la continua esposizione ai farmaci antiretrovirali, i pazienti hanno iniziato a sperimentare nuovi effetti avversi tra cui la ridistribuzione del grasso corporeo, la dislipidemia, il diabete, l'insulino-resistenza, l'osteopenia e la paura di complicazioni inaspettate come le malattie cardiovascolari. È emersa una varietà di strategie per cercare di aiutare la gestione a lungo termine della HAART. I ricercatori hanno focalizzato la loro attenzione sullo sviluppo di regimi più semplici. Un approccio alternativo prevede vari tipi di interruzioni strutturate del trattamento (IST). Diversi ruoli sono stati rivendicati per le malattie sessualmente trasmissibili. È stato postulato che migliorino la risposta immunitaria specifica e consentano il controllo della replicazione virale, in assenza di HAART continua, nei sieroconvertitori. Nei fallimenti terapeutici avanzati è stato suggerito che le IST favoriscano la crescita eccessiva del virus wild-type nella circolazione periferica e quindi facilitino la "scomparsa" delle mutazioni di resistenza. Nei pazienti con infezione cronica senza fallimento virologico, le IST sono state esplorate per potenziare le risposte immunitarie specifiche dell'HIV e, più recentemente, per ridurre l'esposizione ai farmaci, promuovere l'aderenza e ridurre al minimo la morbilità correlata ai farmaci.

Sono state esplorate varie strategie con intervalli fissi per periodi di attivazione e disattivazione, o con soglie specifiche, sia immunologiche che virologiche, per la ripresa della terapia.

Ad oggi, le domande senza risposta sulle malattie sessualmente trasmissibili o persino sulla terapia del polso includono il rischio di esporre i pazienti a livelli differenziali di farmaci che possono aumentare la selezione di mutanti resistenti, gli effetti della ritrasmissione dei serbatoi virali, la reale portata dell'ipotesi che meno farmaci siano associati con minore tossicità o migliore aderenza e il risultato complessivo rispetto alla HAART continua.

Infine, le malattie sessualmente trasmissibili e la terapia del polso possono risultare strettamente legate alle questioni sollevate dalle nuove raccomandazioni terapeutiche: cosa fare con le persone che hanno iniziato la terapia a un livello di cellule CD4 + superiore alla soglia attualmente raccomandata e come gestire quei pazienti che, sotto HAART, hanno guadagnato una conta di cellule CD4 molto al di sopra di questa soglia.

Condurremo uno studio controllato, prospettico e randomizzato su una coorte di individui con infezione cronica da HIV su HAART efficace per affrontare la maggior parte di queste domande aperte. Applicheremo una strategia di terapia del polso individualizzata, guidata dalla conta delle cellule CD4 +, e la confronteremo con la HAART continua convenzionale.

Obiettivi dello studio

Obiettivo primario dello studio è:

Confrontare l'efficacia e la sicurezza del proseguimento di una HAART convenzionale in pazienti con infezione cronica da HIV con una strategia terapeutica basata su interruzioni del trattamento a lungo termine guidate immunologicamente.

Obiettivi secondari sono:

• Per verificare il rischio di sviluppare resistenza virale
• Verificare l'effetto delle due strategie sui parametri metabolici
• Verificare la possibilità di sospendere stabilmente la terapia antiretrovirale nei pazienti che l'hanno iniziata con valori immunologici basali superiori a quelli attualmente raccomandati dalle linee guida internazionali per il trattamento dell'HIV
• Identificare le variabili predittive della possibilità di interrompere in sicurezza la terapia antiretrovirale
• Verificare la dinamica della perdita di CD4 + e la replicazione dell'HIV dopo l'interruzione del trattamento

Poiché lo studio vuole arruolare pazienti che riflettano rigorosamente la popolazione di individui con infezione da HIV, le precedenti mono o doppie terapie così come la presenza di comorbilità come la co-infezione da HBV e HCV non costituiscono criteri di esclusione, ma saranno registrati.

Progettazione dello studio

Questo è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, aperto e comparativo. Il trial avrà un follow-up di 5 anni.

I pazienti saranno monitorati secondo le linee guida internazionali e locali per l'infezione da HIV per quanto riguarda i tempi e il tipo di controlli di laboratorio e clinici. Gli esami di laboratorio saranno decisi localmente e sono richiesti solo pochi test chiave per lo studio. I tempi della valutazione di laboratorio saranno 1 e 2 mesi dopo ogni interruzione del trattamento e successivamente ogni 2 mesi nel braccio STI e ogni 4 mesi nel gruppo di controllo. Tutti i dati saranno conservati in un data-base informatizzato.

Bracci di studio e gestione dello studio

I pazienti saranno randomizzati nel rapporto 1:2 a uno dei seguenti bracci di trattamento:

1. Continuando il loro HAART in corso (controllo)
2. Interruzione del trattamento a lungo termine (STI)

La randomizzazione verrà eseguita centralmente secondo un elenco casuale predeterminato generato dal computer.

Nel gruppo di controllo, i pazienti potranno cambiare terapia per motivi virologici, tossicologici o personali. Tutte le variazioni saranno registrate. I pazienti che cambiano terapia saranno ancora inclusi nell'analisi ITT, ma saranno considerati fallimenti nell'analisi AT. I pazienti che interrompono la terapia, per qualsiasi motivo, e non la riprendono entro 3 mesi saranno considerati fallimenti sia per l'analisi ITT che per AT essere considerato sufficiente). A quel punto i pazienti riprenderanno il regime HAART che stavano assumendo prima del periodo STI e continueranno la HAART fino a quando la loro conta di CD4 non aumenterà > 600 cellule/mcL e il loro HIV-RNA plasmatico scenderà al di sotto del limite di rilevazione di 50 copie/ml (una misurazione sarà considerato sufficiente). Quando sia la conta dei CD4 che la carica virale saranno entro questi valori preimpostati, interromperanno nuovamente la terapia. Non c'è limite al numero di interruzioni e cicli di riavvio durante il periodo di studio 160 pazienti saranno assegnati nel braccio STI e 80 pazienti nel braccio di controllo.

Punti finali e criteri di valutazione

L'end-point primario per la valutazione dell'obiettivo principale dello studio sarà clinico:

La misura dell'esito primario si baserà sul verificarsi di un endpoint clinico definito come: progressione della malattia (comparsa di qualsiasi evento che definisce l'AIDS), morte per qualsiasi causa o il verificarsi di eventi clinici che richiedono il ricovero ospedaliero

Gli obiettivi secondari dello studio saranno valutati sulla base di:

• Variazione media del colesterolo e dei trigliceridi rispetto ai valori basali. Sviluppo di lipodistrofia o modifica di una lipodistrofia preesistente
• Tempo libero dalla terapia, variazione della conta dei CD4 e dei livelli di HIV-RNA
• Test genotipici da eseguire in caso di HIV-RNA > 1000 copie/ml durante la terapia per almeno 4 mesi o un mese dopo ogni interruzione del trattamento.

Durata dello studio

Il trattamento sarà continuato per 5 anni nelle condizioni dello studio. I pazienti che completano il periodo di studio e continuano a rispondere alla terapia saranno mantenuti con lo stesso regime.

La valutazione statistica dello studio sarà effettuata annualmente. Una prima analisi ad interim verrà effettuata quando il follow-up medio raggiungerà i 3 anni.

Monitoraggio

Gli esami di laboratorio durante il periodo di studio verranno eseguiti a digiuno. I seguenti test e procedure sono obbligatori e saranno registrati nella banca dati elettronica. Si consiglia inoltre di eseguire regolarmente emocromo, test di funzionalità renale, glicemia e amilasi. Altri test potrebbero essere eseguiti in base alle esigenze locali o a situazioni particolari legate alla gestione specifica dei singoli pazienti:

Basale (tutti i pazienti)

1) Consenso informato e randomizzazione del trattamento 2) Analisi biochimiche: ALT, AST, colesterolo totale e HDL, trigliceridi 3) Conta CD4, conta CD8 4) HIV-RNA plasmatico 5) Valutazione clinica, dati anamnestici e demografici: sesso, età, rischio fattore per l'infezione da HIV, classificazione CDC AIDS, tempo in ART, tempo in HAART in corso, precedenti farmaci antiretrovirali, precedenti ART subottimali, farmaci antiretrovirali in corso, presenza e grado di lipodistrofia, tempo con HIV-RNA al di sotto del rilevamento, nadir CD4, CD4 all'inizio della terapia antiretrovirale.

1. mese dopo ogni STI (solo gruppo STI) 1) conta dei CD4, conta dei CD8
2. mesi dopo ogni IST (solo gruppo STI) 1) Analisi biochimiche: ALT, AST, colesterolo (totale e HDL), trigliceridi 2) Conta dei CD4, conta dei CD8 3) HIV-RNA plasmatico, genotipo 4) Valutazione clinica: progressione della malattia, lipodistrofia valutazione

Successivamente ogni 2 mesi (gruppo STI) o ogni 4 mesi dal basale (gruppo di controllo)

1. Analisi biochimiche: ALT, AST, colesterolo (totale e HDL), trigliceridi
2. Conta CD4, conta CD8
3. HIV-RNA plasmatico
4. Valutazione clinica: progressione della malattia, valutazione della lipodistrofia

Test aggiuntivi

Test aggiuntivi saranno richiesti in casi specifici:

1. un secondo genotipo dopo 4 mesi dall'inizio del periodo STI verrà eseguito in tutti i pazienti che mostrano una mutazione maggiore nel genotipo eseguito 2 mesi dopo l'inizio della STI
2. verrà eseguito un genotipo in tutti i pazienti sia nella STI che nel gruppo di controllo che mostrano una carica virale superiore a 1000 copie/ml dopo un periodo di trattamento continuo (sui farmaci) > 4 mesi.

Considerazioni statistiche

Lo studio ha il potere di valutare l'equivalenza tra le due strategie assumendo che, nel braccio di controllo, l'endpoint primario sarebbe stato osservato in una proporzione di soggetti < 7% e che la stessa proporzione nel braccio STI non supererebbe il 10 % con un IC 95% massimo consentito del 12%. Secondo il modello pubblicato in Controlled Clinical Trials 1982; 3: Saranno necessari 345-353.320 pazienti per alfa = 5% e 1-beta = 80%.

L'analisi primaria sarà effettuata secondo l'approccio intent-to-treat e pertanto non è necessaria alcuna correzione per eventuali abbandoni.

Inoltre, verrà eseguita un'analisi secondaria per protocollo. Chi-quadrato o test esatto di Fisher che verranno utilizzati per analizzare tutte le variabili categoriali. Il tempo al fallimento del trattamento sarà stimato utilizzando le stime dei limiti di prodotto di Kaplan-Meier (che saranno presentate graficamente). Il log-rank test verrà utilizzato per valutare la differenza tra le curve di sopravvivenza per ciascun braccio, mentre il test ANOVA e il test t di Student verranno utilizzati per variabili continue a meno che le variabili non siano distribuite normalmente, nel qual caso il test di Kruskal-Wallis e Verranno utilizzati i test U di Mann-Whitney. L'analisi di regressione logistica (forward stepwise model) sarà utilizzata per valutare la relazione tra variabili e outcome.

Tutti i test saranno bilaterali e un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato significativo.

L'analisi dei dati sarà effettuata dal Centro Studi proponente con il pacchetto software statistico SPSS per Windows, versione 13.0.

Droghe

Questo è uno studio spontaneo. Si propone che tutti i farmaci vengano dispensati secondo le procedure standard.

Utilizzo dei dati

I dati saranno utilizzati solo per focene scientifiche. L'analisi sarà effettuata annualmente ei risultati saranno divulgati ai principali gruppi partecipanti per discussioni e commenti. Il tipo e la tempistica di pubblicazione dei dati saranno concordati tra i partecipanti allo studio. La paternità di ogni presentazione sarà concordata tra i partecipanti. È prevedibile che per ogni pubblicazione non saranno inclusi più di 10 autori. Il numero di autori per ciascun gruppo sarà proporzionale al numero di pazienti inclusi nel sito. Tutti i partecipanti saranno riconosciuti come membri del gruppo di studio. Il ricercatore principale di ciascun sito sarà responsabile dell'indicazione dei ricercatori da includere come autori.