Langsigtede behandlingsafbrydelser

Begrundelse

Da de nuværende regimer ikke kan udrydde HIV-infektion, er personer, der lever med HIV, dømt til at påtage sig kroniske terapier med ofte meget krævende daglige skemaer. I det lange løb kan dette føre til reduceret overholdelse af terapi, til ufuldstændig undertrykkelse af viral replikation og til fremkomsten af ​​resistente vira, der kan forsvinde patienternes indsats. Desuden er patienter med fortsat eksponering for antiretrovirale lægemidler begyndt at opleve nye bivirkninger, herunder omfordeling af kropsfedt, dislipidæmi, diabetes, insulinresistens, osteopeni og frygten for uventede komplikationer såsom hjerte-kar-sygdomme er steget. En række strategier er opstået for at forsøge at hjælpe den langsigtede ledelse af HAART. Forskere har fokuseret deres opmærksomhed på udviklingen af ​​enklere regimer. En alternativ tilgang involverer forskellige typer af strukturerede behandlingsafbrydelser (STI). Flere forskellige roller er blevet gjort krav på for STI'er. De er blevet postuleret at øge specifik immunrespons og tillade kontrol af viral replikation, i fravær af kontinuerlig HAART, i serokonvertere. Ved avancerede behandlingssvigt er STI'er blevet foreslået at fremme overvækst af vildtypevirus i det perifere kredsløb og dermed lette "forsvinden" af resistensmutationer. Hos kronisk inficerede patienter uden virologisk svigt er STI'er blevet undersøgt for at booste HIV-specifikke immunresponser og for nylig reducere lægemiddeleksponering, fremme adhærens og minimere lægemiddelrelateret morbiditet.

Forskellige strategier med faste intervaller for on- og off-perioder eller med specifikke tærskler, enten immunologiske eller virologiske, for genstart af terapi er blevet undersøgt.

Hidtil omfatter ubesvarede spørgsmål om seksuelt overførte sygdomme eller endda pulsbehandling risikoen for at udsætte patienter for forskellige lægemiddelniveauer, som kan øge udvælgelsen af ​​resistente mutanter, virkningerne af gensåning af virale reservoirer, det reelle omfang af antagelsen om, at mindre lægemiddel er forbundet med mindre toksicitet eller bedre adhærens, og det overordnede resultat sammenlignet med kontinuerlig HAART.

Endelig kan kønssygdomme og pulsterapi resultere strengt forbundet med spørgsmål, der rejses af nye behandlingsanbefalinger: hvad skal man gøre med personer, der begyndte terapi på et CD4+ celleniveau over den aktuelt anbefalede tærskel, og hvordan man håndterer de patienter, der under HAART har fået et CD4-celletal langt over denne tærskel.

Vi vil udføre et kontrolleret, prospektivt og randomiseret forsøg på en kohorte af kronisk HIV-inficerede individer på effektiv HAART for at løse de fleste af disse åbne spørgsmål. Vi vil anvende en individualiseret pulsterapistrategi, drevet af CD4+ celletal, og vil sammenligne det med konventionel kontinuerlig HAART.

Studiemål

Det primære formål med undersøgelsen er:

At sammenligne effektivitet og sikkerhed ved at fortsætte en konventionel HAART hos kronisk inficerede HIV-patienter med en terapeutisk strategi baseret på langsigtede, immunologisk drevne behandlingsafbrydelser.

Sekundære mål er:

• For at verificere risikoen for udvikling af virusresistens
• For at verificere effekten af ​​de to strategier på metaboliske parametre
• For at verificere muligheden for støt at seponere antiretroviral behandling hos patienter, der startede den med baseline immunologiske værdier højere end dem, der i øjeblikket anbefales af internationale retningslinjer for HIV-behandling
• At identificere prædiktive variabler for muligheden for sikkert at afbryde antiretroviral behandling
• For at verificere dynamikken i CD4+-tab og HIV-replikation efter behandlingsafbrydelse

Da undersøgelsen ønsker at inkludere patienter, der strengt afspejler populationen af ​​HIV-inficerede individer, udgør tidligere mono- eller dobbeltterapier samt tilstedeværelsen af ​​følgesygdomme såsom HBV og HCV co-infektion ikke eksklusionskriterier, men vil blive registreret.

Studere design

Dette er en multicenter, randomiseret, kontrolleret, åben, sammenlignende undersøgelse. Forsøget vil have en opfølgning på 5 år.

Patienter vil blive overvåget i overensstemmelse med de internationale og lokale retningslinjer for HIV-infektion for så vidt angår timing og type af laboratorie- og kliniske kontroller. Laboratorieprøver afgøres lokalt, og der kræves kun nogle få nøgleprøver til undersøgelsen. Tidspunktet for laboratorieevaluering vil være 1 og 2 måneder efter hver behandlingsafbrydelse og derefter hver 2. måned i STI-armen og hver 4. måned i kontrolgruppen. Alle data vil blive gemt i en edb-database.

Studiearme og ledelse af studiet

Patienterne vil blive randomiseret i forholdet 1:2 til en af ​​følgende behandlingsarme:

1. Fortsætter deres igangværende HAART (kontrol)
2. Langvarig behandlingsafbrydelse (STI)

Randomisering vil blive udført centralt i henhold til en forudbestemt, computergenereret tilfældig liste.

I kontrolgruppen vil patienter få lov til at skifte terapi af virologiske, toksikologiske eller personlige årsager. Al variation vil blive registreret. Patienter, der skifter terapi, vil stadig blive inkluderet i ITT-analysen, men vil blive betragtet som fejl i AT-analysen. Patienter, der stopper behandlingen af ​​en eller anden grund og ikke genoptager den inden for 3 måneder, vil blive betragtet som fiaskoer for både ITT- og AT-analysen. I STI-armen vil patienter forblive fra behandlingen, indtil deres CD4-tal falder med < 350 celler/mcL (én måling vil anses for tilstrækkeligt). På det tidspunkt vil patienterne genoptage den HAART-kur, de antog før STI-perioden, og vil fortsætte med HAART, indtil deres CD4-tal stiger > 600 celler/mcL, og deres plasma HIV-RNA falder under detektionsgrænsen på 50 kopier/ml (én måling vil blive betragtet som tilstrækkeligt). Når både CD4-tallet og virusmængden vil være inden for disse forudindstillede værdier, stopper de behandlingen igen. Der er ingen grænse for antallet af afbrydelser og genstartscyklusser i undersøgelsesperioden. 160 patienter vil blive allokeret i STI-armen og 80 patienter i kontrolarmen.

Slutpunkter og evalueringskriterier

Det primære endepunkt for evalueringen af ​​hovedformålet med undersøgelsen vil være klinisk:

Det primære resultatmål vil være baseret på forekomsten af ​​et klinisk endepunkt defineret som: sygdomsprogression (forekomst af enhver AIDS-definerende hændelse), død af enhver årsag eller forekomsten af ​​kliniske hændelser, der kræver hospitalsindlæggelse

Undersøgelsens sekundære mål vil blive evalueret på baggrund af:

• Gennemsnitlig variation af kolesterol og triglycerider i blodet fra basislinjeværdier. Udvikling af lipodystrofi eller modifikation af en allerede eksisterende lipodystrofi
• Fritidsbehandling, variation af CD4-tal og HIV-RNA-niveauer
• Genotypiske test skal udføres i tilfælde af HIV-RNA > 1000 kopier/ml under behandling i mindst 4 måneder eller en måned efter hver behandlingsafbrydelse.

Undersøgelsens varighed

Behandlingen fortsættes i 5 år under studiebetingelserne. Patienter, der afslutter undersøgelsesperioden og stadig reagerer på behandlingen, vil blive holdt på samme kur.

Statistisk evaluering af undersøgelsen vil blive udført årligt. En første interimanalyse vil blive udført, når den gennemsnitlige opfølgning når 3 år.

Overvågning

Laboratorietests i løbet af undersøgelsesperioden vil blive udført i fastende tilstand. Følgende test og procedurer er påkrævet og vil blive registreret i den elektroniske database. Det anbefales også at udføre regelmæssigt hæmogram, nyrefunktionstest, blodsukker og amylase. Andre test kan udføres i henhold til lokale behov eller særlige situationer relateret til den specifikke behandling af enkeltpatienter:

Baseline (alle patienter)

1) Informeret samtykke og behandlingsrandomisering 2) Biokemisk analyse: ALT, AST, total kolesterol og HDL, triglycerider 3) CD4-tal, CD8-tal 4) Plasma HIV-RNA 5) Klinisk evaluering, anamnestiske og demografiske data: køn, alder, risiko faktor for HIV-infektion, CDC AIDS-klassificering, tid på ART, tid på nuværende HAART, tidligere antiretrovirale lægemidler, tidligere suboptimale ART'er, nuværende antiretrovirale lægemidler, tilstedeværelse og grad af lipodystrofi, tid med HIV-RNA under detektion, nadir CD4, CD4 ved start af antiretroviral behandling.

1. måned efter hver STI (kun STI-gruppe) 1) CD4-tal, CD8-tal
2. måneder efter hver STI (kun STI-gruppe) 1) Biokemisk analyse: ALT, AST, kolesterol (total og HDL), triglycerider 2) CD4-tal, CD8-tal 3) Plasma HIV-RNA, Genotype 4) Klinisk evaluering: sygdomsprogression, lipodystrofi vurdering

Hver 2. måned derefter (STI-gruppe) eller hver 4. måned fra baseline (kontrolgruppe)

1. Biokemisk analyse: ALT, AST, kolesterol (total og HDL), triglycerider
2. CD4 tæller, CD8 tæller
3. Plasma HIV-RNA
4. Klinisk evaluering: sygdomsprogression, lipodystrofivurdering

Yderligere test

Yderligere test vil blive anmodet om i specifikke tilfælde:

1. en anden genotype efter 4 måneder fra starten af ​​STI-perioden vil blive udført hos alle patienter, der viser en større mutation i genotypen udført 2 måneder efter STI-start
2. en genotype vil blive udført hos alle patienter enten i STI eller i kontrolgruppen, der viser en viral load over 1000 kopier/ml efter en sammenhængende behandlingsperiode (på lægemidler) > 4 måneder.

Statistiske overvejelser

Undersøgelsen er drevet til at evaluere ækvivalens mellem de to strategier under den antagelse, at det primære endepunkt i kontrolarmen ville blive observeret i en andel af forsøgspersoner < 7 %, og at den samme andel i STI-armen ikke ville overstige 10 % med en maksimal tilladt 95 % CI på 12 %. Ifølge modellen offentliggjort i Controlled Clinical Trials 1982; 3: 345-353.320 patienter vil være nødvendige for alfa = 5 % og 1-beta = 80 %.

Den primære analyse vil blive foretaget i henhold til intention-to-treat-tilgangen, og derfor er der ikke behov for korrektion for eventuelle frafald.

Derudover vil der blive udført en sekundær pr-protokolanalyse. Chi-square eller Fishers eksakte test, der vil blive brugt til at analysere alle kategoriske variabler. Tid til behandlingssvigt vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-produktgrænseestimater (der vil blive præsenteret grafisk). Log-rank-testen vil blive brugt til at vurdere forskellen mellem overlevelseskurverne for hver arm, mens ANOVA-testen og Student's t-testen vil blive brugt til kontinuerte variabler, medmindre variablerne ikke vil være normalfordelte, i hvilket tilfælde Kruskal-Wallis og Mann-Whitney U-tests vil blive brugt. Logistisk regressionsanalyse (fremad trinvis model) vil blive brugt til at evaluere sammenhængen mellem variable og udfald.

Alle tests vil være tosidede, og en P-værdi under 0,05 vil blive betragtet som signifikant.

Analysen af ​​data vil blive udført af det foreslåede Studiecenter med SPSS statistiske softwarepakke til Windows, version 13.0.

Narkotika

Dette er en spontan undersøgelse. Det foreslås, at alle lægemidler udleveres efter standardprocedurer.

Databrug

Data vil kun blive brugt for videnskabelige marsvin. Analysen vil blive udført årligt, og resultaterne vil blive offentliggjort til de større deltagende grupper til diskussion og kommentarer. Typen og tidspunktet for offentliggørelse af data vil blive aftalt mellem deltagerne i undersøgelsen. Forfatterskabet af hver præsentation aftales mellem deltagerne. Det forventes, at der ikke vil blive inkluderet mere end 10 forfattere for hver publikation. Antallet af forfattere for hver gruppe vil være proportionalt med antallet af patienter inkluderet på stedet. Alle deltagere vil blive anerkendt som medlemmer af studiegruppen. Hovedforskeren på hvert sted vil være ansvarlig for at angive, at forskerne skal inkludere som forfattere.