Studio di determinazione della dose di combinazione fissa di aclidinio/formoterolo

Criterio di inclusione:

1. Maschi adulti o femmine non gravide e non in allattamento di età compresa tra i 40 e gli 80 anni, entrambi inclusi. Le donne in età fertile sono state autorizzate a partecipare alla sperimentazione solo se hanno utilizzato due misure contraccettive approvate dal punto di vista medico (vale a dire, meccanico e farmacologico).

   (Una donna era considerata in età fertile a meno che non avesse subito un'isterectomia, fosse in menopausa da almeno un anno o fosse stata sottoposta a legatura delle tube. Tutte le donne in età fertile dovevano avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening).

2. Pazienti con diagnosi clinica di BPCO stabile da moderata a grave (stadi II e III) secondo la classificazione GOLD 2006 (http://www.goldcopd.com).

3. Fumatore attuale o ex-sigaretta con una storia di fumo di almeno 10 pacchetti-anno.

   I pacchetti-anno sono stati calcolati dividendo il numero di sigarette fumate al giorno per 20 (il numero di sigarette in un pacchetto) e moltiplicando questa cifra per il numero di anni che una persona aveva fumato. Ad esempio, una persona che fumava 40 sigarette al giorno e aveva fumato per 10 anni avrebbe avuto una storia di fumo di 20 pacchetti-anno (40 sigarette al giorno ÷ 20 sigarette per pacchetto = 2; 2 x 10 anni di fumo = 20 pacchetti- storia dell'anno).

   Ai pazienti che fumavano altri tipi di tabacco non era consentito, a meno che non soddisfacessero anche il criterio delle sigarette.

4. Pazienti il ​​cui volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) alla visita di screening misurato tra 30 e 45 minuti dopo l'inalazione di 400 μg di salbutamolo era del 30% ≤FEV1 <80% del valore normale previsto (ovvero, 100 x FEV1 post-salbutamolo /FEV1 previsto <80% e ≥30%). (I valori normali previsti utilizzati ai fini del calcolo dovevano essere basati sui valori previsti dalla Comunità europea per l'acciaio e il carbone)
5. Pazienti il ​​cui FEV1/capacità vitale forzata (FVC) alla visita di screening misurata tra 30 e 45 minuti dopo l'inalazione di 400 μg di salbutamolo era <70% (ovvero, 100 x FEV1/FVC post-salbutamolo <70%).
6. Pazienti i cui sintomi di BPCO e valori di FEV1 al momento della randomizzazione erano stabili rispetto alla visita di screening, secondo il giudizio medico dello sperimentatore.
7. Pazienti idonei e in grado di partecipare allo studio e che hanno acconsentito a farlo per iscritto dopo che lo scopo e la natura dell'indagine erano stati spiegati.

Criteri di esclusione:

1. Anamnesi o diagnosi attuale di asma, rinite allergica o atopia o broncospasmo indotto dall'esercizio.
2. Conta degli eosinofili ≥600 cellule/mm3.

3. Condizioni respiratorie clinicamente significative al momento della Visita di Screening definite come:

   • Uso di ossigenoterapia a lungo termine >5 h/giorno,
   • Tubercolosi attiva nota,
   • Storia di malattia polmonare interstiziale o tromboembolica polmonare,
   • Resezione polmonare negli ultimi 12 mesi,
   • Storia di BPCO pericolosa per la vita,
   • Anamnesi di bronchiectasie secondarie a malattie respiratorie diverse dalla BPCO (p. es., fibrosi cistica, sindrome di Kartagener, ecc.),
   • Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero aver avuto bisogno di interrompere o iniziare la riabilitazione polmonare o di sottoporsi a toracotomia durante lo studio,
4. Ricovero per riacutizzazione della BPCO, fino ai 3 mesi precedenti la Visita di Screening.
5. Segni di riacutizzazione della BPCO o infezione respiratoria (compreso il tratto respiratorio superiore), fino alle 6 settimane precedenti la visita di screening.

6. Condizioni cardiovascolari clinicamente significative al momento della Visita di Screening definite come:

   • Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti,
   • Aritmia instabile che ha richiesto cambiamenti nella terapia farmacologica o altro intervento nei 12 mesi precedenti, o aritmia di nuova diagnosi nei 3 mesi precedenti.
   • Ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti per insufficienza cardiaca classi funzionali III (marcata limitazione dell'attività e solo confortevole a riposo) e IV (necessità di riposo completo, confinamento a letto o sedia, disagio a qualsiasi attività fisica e presenza di sintomi a riposo) come secondo la classificazione della New York Heart Association (www.americanheart.org)
   • Chirurgia toracica nei 24 mesi precedenti
7. Presenza di ipertrofia prostatica sintomatica e/o ostruzione del collo vescicale. (Tuttavia, i pazienti che avevano una diagnosi di queste condizioni ma senza sintomi a causa di farmaci concomitanti stabili per il suo trattamento potevano entrare nel processo).
8. Presenza di glaucoma ad angolo chiuso.
9. Anamnesi di reazioni avverse o nota ipersensibilità agli anticolinergici inalatori (incluso il bromuro di aclidinio), agli agonisti β2 adrenergici o ai farmaci inalati o a qualsiasi loro componente (inclusa la segnalazione di broncospasmo paradosso).
10. Aspettativa di vita inferiore a 1 anno.
11. Intervallo QT prolungato corretto utilizzando l'intervallo della formula di Bazett (QTcB) (>470 msec) in uno qualsiasi degli ECG eseguiti prima della randomizzazione e/o l'uso di farmaci che potrebbero averne indotto il prolungamento.
12. Anomalie clinicamente rilevanti nei risultati di laboratorio, nei parametri ECG (diversi dal QTcB) o nell'esame obiettivo se l'anomalia definisce uno stato patologico elencato come criterio di esclusione, ad eccezione di quelli correlati alla BPCO.
13. Malattie clinicamente significative diverse dalla BPCO, che, a parere dello Sperimentatore, potrebbero aver messo a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio; o malattie che possono aver influenzato i risultati dello studio o la capacità del paziente di prendervi parte.
14. Pazienti che non mantenevano regolari cicli giorno/notte, veglia/sonno (ad esempio, i turnisti notturni dovevano essere esclusi).
15. Pazienti che intendevano utilizzare qualsiasi farmaco concomitante non consentito dal protocollo o che non si erano sottoposti al periodo di wash-out richiesto per un particolare farmaco proibito.
16. Pazienti che non erano in grado o che difficilmente collaboravano con i requisiti dello studio relativi all'assunzione del farmaco, al completamento del Diario del paziente e alla partecipazione alla clinica per le visite di studio.
17. Pazienti che non erano in grado di utilizzare correttamente una polvere secca o un inalatore predosato pressurizzato (pMDI) e/o di eseguire misurazioni spirometriche accettabili e riproducibili secondo gli standard ATS/ERS (Standardizzazione del test di funzionalità polmonare, 2005 20).
18. Storia di abuso o dipendenza da droghe e/o alcol durante i 2 anni precedenti.
19. Precedente partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi medicinale sperimentale 6 settimane prima della visita di screening. (I pazienti che avevano partecipato a una precedente sperimentazione clinica con bromuro di aclidinio (codice prodotto Almirall LAS34273) dovevano essere autorizzati a partecipare a questo studio a condizione che il criterio di cui sopra fosse soddisfatto. Tale circostanza doveva essere specificatamente registrata sulla eCRF).