Regime prolungato con letrozolo ad alte dosi rispetto a regime breve con letrozolo a basse dosi come adiuvante del protocollo antagonista del GnRH nella gestione dei soggetti con scarsa risposta sottoposti a fecondazione in vitro

Si stima che una scarsa risposta alla stimolazione ovarica controllata (COH) si verifichi nel 9-24% di tutti i cicli di fecondazione in vitro. Sebbene non vi sia consenso sulla definizione di scarsa risposta alla COH, l'incapacità di produrre un numero adeguato di follicoli maturi (≤ 2-5) o di reclutare un numero adeguato di ovociti (≤ 3 ovociti) in risposta ai protocolli di stimolazione standard sono i criteri principali utilizzato per la diagnosi di pazienti con scarsa risposta.

I pazienti con scarsa risposta alla COH di solito hanno un più alto tasso di cancellazione ciclica, una scarsa qualità degli embrioni e un minor numero di embrioni adatti al trasferimento o alla crioconservazione.

Negli ultimi dieci anni gli antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHant) sono stati ampiamente utilizzati nel trattamento di pazienti con scarsa risposta ai protocolli standard dell'agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa). Contrariamente al GnRHa, il GnRHant viene somministrato nella fase follicolare tardiva e quindi non t sopprime le gonadotropine endogene della fase follicolare precoce e non ha alcun effetto soppressivo sulla funzione ovarica nella fase di reclutamento follicolare. Diversi studi che hanno confrontato il protocollo GnRHant con il protocollo lungo standard GnRHa hanno rivelato una riduzione della durata della stimolazione, della dose di gonadotropine richieste e del costi del ciclo di fecondazione in vitro con GnRHant e tassi di gravidanza equivalenti.

Nel 2001, Mitwally e Casper hanno introdotto il letrozolo (un inibitore dell'aromatasi non steroideo di terza generazione autorizzato per il trattamento del carcinoma mammario ormonale dopo intervento chirurgico) come nuovo agente di induzione dell'ovulazione in pazienti resistenti al clomifene citrato con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). Studi successivi hanno confermato l'efficacia del letrozolo nell'induzione dell'ovulazione nelle donne con PCOS e nella superovulazione (da solo o in combinazione con gonadotropine).

In pazienti con scarsa risposta sottoposte a fecondazione in vitro, diversi studi hanno rivelato che la combinazione di letrozolo (2,5 mg o 5 mg/die per 5 giorni consecutivi nella fase follicolare iniziale) con il protocollo GnRHant ha migliorato la risposta ovarica e ridotto la dose di gonadotropina richiesta. D'altra parte, Schoolcraft et al hanno riferito che il protocollo letrozolo (2,5 mg/die dal giorno 3 al 7)/GnRHant non ha vantaggi rispetto al protocollo GnRHa con microdose flare.

La dose ideale e la durata della somministrazione di letrozolo per l'ovulazione e la superovulazione non sono ancora chiare. Diversi studi che hanno confrontato due dosi di letrozolo (2,5 mg o 5 mg) nella superovulazione hanno suggerito che la dose più alta potrebbe essere associata a più follicoli in via di sviluppo.

In quasi tutti gli studi fino ad oggi, il letrozolo è stato somministrato per cinque giorni consecutivi nella fase follicolare iniziale. In un solo studio il letrozolo (2,5 mg/die) è stato somministrato per dieci giorni consecutivi a partire dal giorno 1 del ciclo mestruale. In quello studio, la somministrazione prolungata di letrozolo ha prodotto più follicoli maturi e gravidanze rispetto al regime di terapia breve con letrozolo in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico resistente al clomifene citrato.

I ricercatori hanno progettato questo studio controllato randomizzato per confrontare l'efficacia del regime prolungato di letrozolo ad alte dosi (5 mg/giorno per i primi 5 giorni del ciclo e 2,5 mg/giorno per i successivi 3 giorni) con il regime convenzionale a basso dosaggio di letrozolo (2, 5 mg/die dal giorno 3 al 7 del ciclo) come coadiuvante del protocollo GnRHant nella gestione delle pazienti con scarsa risposta ovarica sottoposte a IVF-ET.