Colistina e Rifampicina per MDR-Acinetobacter (CoRAb)

Questo studio è concepito come uno studio multicentrico in aperto, parallelo, randomizzato e controllato. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a due bracci di trattamento: 1) sola colistina (braccio di controllo); 2) colistina, più rifampicina (braccio sperimentale). Lo studio sarà condotto nell'arco di 2 anni secondo i principi della buona pratica clinica.

La popolazione in studio è rappresentata da pazienti adulti ospedalizzati con gravi infezioni nosocomiali dovute a A. baumannii multifarmaco resistente, suscettibile alla colistina. Verrà eseguito nelle unità di terapia intensiva o sub-intensiva di 5 centri clinici italiani dove l'infezione da MDR A. baumannii è endemica con fasi epidemiche. Tutti i soggetti adulti, indipendentemente dall'età, saranno inclusi nello studio, quindi anche i soggetti anziani saranno eleggibili. Gli ampi criteri di ammissibilità sono giustificati dall'approccio pragmatico dello studio, dalla prognosi severa di questi pazienti e dalla mancanza di trattamenti alternativi efficaci.

Procedura di arruolamento: Al momento dell'isolamento di A. baumannii, i criteri di inclusione ed esclusione saranno verificati dal centro di appartenenza.

Una volta ottenuto il consenso informato, i soggetti saranno randomizzati al trattamento. Nessun paziente può essere arruolato in un centro prima della formale approvazione del Comitato Etico di quell'Istituzione.

Tempo di maturazione: in base alla stima della dimensione del campione (vedi sotto) e in base all'attuale incidenza di infezioni gravi da MDR A. baumannii di 12-14 casi al mese nei cinque centri partecipanti, il tempo di maturazione durerà circa 18 mesi per raggiungere il dimensione del campione pianificata.

Le infezioni gravi includono polmonite acquisita in ospedale (HAP), polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP), infezione del flusso sanguigno, infezione intra-addominale o altre infezioni dello spazio degli organi.

A. baumannii multifarmaco resistente è definito come isolato clinico resistente ai carbapenemi ea tutte le altre classi di farmaci antimicrobici, eccetto la colistina, indipendentemente dall'attività della rifampicina.

La gravità della malattia è valutata dal punteggio SAPS II. Questo sarà considerato basso o alto in base a un punteggio SAPS II inferiore/uguale o superiore a 40, rispettivamente.

I pazienti saranno assegnati in modo casuale a due bracci di trattamento: 1) sola colistina, 2 milioni di unità ogni 8 ore per via endovenosa o in base alla funzionalità renale (braccio di controllo); 2) colistina, 2 milioni di unità ogni 8 ore per via endovenosa o in funzione della funzionalità renale, più rifampicina, 600 mg ogni 12 ore per via endovenosa (braccio sperimentale).

Il trattamento verrà somministrato per un minimo di 10 giorni e fino a un massimo di 21 giorni. La durata del trattamento sarà stabilita dal medico curante. La valutazione di fine trattamento (EoT) verrà eseguita il giorno dell'interruzione del trattamento. La valutazione di fine studio (EoS) (follow-up) verrà eseguita 30 giorni dopo la randomizzazione.

Il trattamento verrà interrotto nei seguenti casi: cura clinica con o senza eradicazione microbiologica; comparsa di significativa tossicità renale o epatica; morte paziente. Durante lo studio, i pazienti riceveranno supporto di terapia intensiva di routine dal medico responsabile secondo le linee guida diagnostiche e terapeutiche standard.

La guarigione clinica è definita dalla scomparsa dei sintomi e dei segni di infezione, indipendentemente dall'eradicazione di A. baumannii nel sito di infezione. Il fallimento terapeutico è definito come un peggioramento o nessun miglioramento delle condizioni cliniche in terapia con colture persistentemente positive di A. baumannii.

La funzionalità renale ed epatica sarà monitorata mediante misurazioni giornaliere dei livelli sierici di creatinina, aminotransferasi e bilirubina diretta.

I dosaggi dei farmaci saranno aggiustati in base alla funzionalità renale ed epatica. La tossicità renale è definita come diminuzione della clearance della creatinina al di sotto di 50 ml/min o >50% di riduzione della clearance della creatinina rispetto al basale. La tossicità epatica è definita come aumento della bilirubina diretta superiore a 3 mg/dl.

Le colture di sorveglianza dalla fonte originale di isolamento (sangue, aspirato bronchiale, urine o fluidi di drenaggio) saranno ottenute al momento del ricovero e ripetute settimanalmente, o ogni volta che sia clinicamente necessario, durante e dopo il trattamento per monitorare la persistenza rispetto all'eradicazione di A. baumannii nel sito infetto . L'attività in vitro della colistina e della rifampicina sarà controllata contro tutti gli isolati ripetuti di A. baumannii per rilevare lo sviluppo di resistenza. L'identificazione e la sensibilità agli antibiotici degli isolati di A. baumannii saranno eseguite in ogni centro utilizzando un sistema automatizzato. L'identificazione delle specie sarà confermata dalla biologia molecolare.