Colistine en Rifampicine voor MDR-Acinetobacter (CoRAb)

Deze studie is opgezet als een multicenter open-label, parallel gerandomiseerde, gecontroleerde studie. Patiënten worden willekeurig toegewezen aan twee behandelingsarmen: 1) alleen colistine (controlearm); 2) colistine, plus rifampicine (experimentele arm). De studie zal gedurende 2 jaar worden uitgevoerd volgens de principes van goede klinische praktijken.

De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassen ziekenhuispatiënten met ernstige ziekenhuisinfecties als gevolg van multiresistent A. baumannii, gevoelig voor colistine. Het zal worden uitgevoerd op intensive- of sub-intensive care-afdelingen van 5 Italiaanse klinische centra waar MDR A. baumannii-infectie endemisch is met epidemische fasen. Alle volwassen proefpersonen, ongeacht hun leeftijd, zullen in het onderzoek worden opgenomen, dus ook oudere proefpersonen zullen in aanmerking komen. Grote geschiktheidscriteria zijn gerechtvaardigd door de pragmatische benadering van de studie, de ernstige prognose van deze patiënten en het gebrek aan effectieve alternatieve behandelingen.

Inschrijvingsprocedure: op het moment van isolatie van A. baumannii worden de in- en uitsluitingscriteria gecontroleerd door het betreffende centrum.

Zodra de geïnformeerde toestemming is verkregen, worden proefpersonen gerandomiseerd voor behandeling. Geen enkele patiënt mag in een centrum worden ingeschreven vóór de formele goedkeuring van de ethische commissie van die instelling.

Opbouwtijd: volgens de schatting van de steekproefomvang (zie hieronder) en op basis van de huidige incidentie van MDR A. baumannii ernstige infecties van 12-14 gevallen per maand in de vijf deelnemende centra, zal de opbouwtijd ongeveer 18 maanden duren om de geplande steekproefomvang.

Ernstige infecties omvatten in het ziekenhuis opgelopen pneumonie (HAP), ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP), bloedbaaninfectie, intra-abdominale infectie of andere orgaanruimte-infecties.

Multiresistente A. baumannii wordt gedefinieerd als klinische isolaten die resistent zijn tegen carbapenems en tegen alle andere antimicrobiële geneesmiddelenklassen, behalve colistine, ongeacht de rifampicine-activiteit.

De ernst van de ziekte wordt beoordeeld aan de hand van de SAPS II-score. Dit wordt als laag of hoog beschouwd volgens een SAPS II-score van respectievelijk lager dan/gelijk aan of hoger dan 40.

Patiënten worden willekeurig toegewezen aan twee behandelingsarmen: 1) alleen colistine, 2 miljoen eenheden elke 8 uur intraveneus of afhankelijk van de nierfunctie (controlearm); 2) colistine, 2 miljoen eenheden elke 8 uur intraveneus of afhankelijk van de nierfunctie, plus rifampicine, 600 mg elke 12 uur intraveneus (experimentele arm).

De behandeling duurt minimaal 10 dagen en maximaal 21 dagen. De duur van de behandeling wordt vastgesteld door de behandelend arts. De evaluatie van het einde van de behandeling (EoT) zal worden uitgevoerd op de dag waarop de behandeling wordt gestaakt. De evaluatie aan het einde van de studie (EoS) (follow-up) wordt 30 dagen na randomisatie uitgevoerd.

De behandeling wordt stopgezet in de volgende gevallen: klinische genezing met of zonder microbiologische eradicatie; optreden van significante nier- of levertoxiciteit; geduldig overlijden. Gedurende het hele onderzoek krijgen patiënten routinematige intensieve zorgondersteuning door de verantwoordelijke arts volgens standaard diagnostische en therapeutische richtlijnen.

Klinische genezing wordt gedefinieerd door het verdwijnen van symptomen en tekenen van infectie, ongeacht of A. baumannii op de plaats van infectie is uitgeroeid. Therapeutisch falen wordt gedefinieerd als verslechtering of geen verbetering van de klinische toestand bij therapie met aanhoudend positieve A. baumannii-kweken.

De nier- en leverfunctie zullen worden gecontroleerd door dagelijkse metingen van de creatinine-, aminotransferase- en directe bilirubine-serumspiegels.

Doseringen van geneesmiddelen zullen worden aangepast aan de nier- en leverfunctie. Renale toxiciteit wordt gedefinieerd als afname van de creatinineklaring tot onder 50 ml/min of >50% afname van de creatinineklaring ten opzichte van de basislijn. Levertoxiciteit wordt gedefinieerd als een toename van direct bilirubine boven 3 mg/dl.

Surveillancekweken van de oorspronkelijke isolatiebron (bloed, bronchiaal aspiraat, urine of drainagevloeistoffen) zullen bij opname worden verkregen en wekelijks worden herhaald, of wanneer dit klinisch nodig is, tijdens en na de behandeling om persistentie versus uitroeiing van A. baumannii op de geïnfecteerde plaats te controleren . In vitro activiteit van colistine en rifampicine zal worden gecontroleerd tegen alle A. baumannii herhalende isolaten om de ontwikkeling van resistentie te detecteren. Identificatie en antibioticagevoeligheid van A. baumannii-isolaten zal in elk centrum worden uitgevoerd met behulp van een geautomatiseerd systeem. Soortidentificatie zal worden bevestigd door moleculaire biologie.