Colistin und Rifampicin für MDR-Acinetobacter (CoRAb)

Diese Studie ist als multizentrische offene, parallel randomisierte, kontrollierte Studie konzipiert. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip zwei Behandlungsarmen zugeteilt: 1) Colistin allein (Kontrollarm); 2) Colistin plus Rifampicin (experimenteller Arm). Die Studie wird über 2 Jahre nach den Grundsätzen der guten klinischen Praxis durchgeführt.

Die Studienpopulation besteht aus erwachsenen Krankenhauspatienten mit schweren nosokomialen Infektionen aufgrund von multiresistentem A. baumannii, das für Colistin empfindlich ist. Es wird auf Intensiv- oder Sub-Intensivstationen von 5 italienischen klinischen Zentren durchgeführt, in denen die MDR A. baumannii-Infektion endemisch mit epidemischen Phasen ist. Alle erwachsenen Probanden, unabhängig vom Alter, werden in die Studie aufgenommen, daher sind auch ältere Probanden geeignet. Der pragmatische Ansatz der Studie, die ernste Prognose dieser Patienten und der Mangel an wirksamen alternativen Behandlungen rechtfertigen große Eignungskriterien.

Aufnahmeverfahren: Zum Zeitpunkt der Isolierung von A. baumannii werden Ein- und Ausschlusskriterien durch das zuständige Zentrum geprüft.

Sobald die Einverständniserklärung eingeholt wurde, werden die Probanden für die Behandlung randomisiert. Kein Patient darf in einem Zentrum aufgenommen werden, bevor die Ethikkommission dieser Institution die formelle Genehmigung erteilt hat.

Anlaufzeit: Gemäß der Schätzung des Stichprobenumfangs (siehe unten) und basierend auf der aktuellen Inzidenz schwerer Infektionen mit MDR A. baumannii von 12-14 Fällen pro Monat in den fünf teilnehmenden Zentren wird die Anlaufzeit ungefähr 18 Monate dauern, um die zu erreichen geplante Stichprobengröße.

Schwere Infektionen umfassen im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP), beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP), Blutstrominfektion, intraabdominale Infektion oder andere Organrauminfektionen.

Multiresistente A. baumannii sind als klinische Isolate definiert, die unabhängig von der Rifampicin-Aktivität gegen Carbapeneme und alle anderen antimikrobiellen Wirkstoffklassen außer Colistin resistent sind.

Der Schweregrad der Erkrankung wird anhand des SAPS-II-Scores bewertet. Dies wird entsprechend einem SAPS II-Score unter/gleich oder über 40 als niedrig oder hoch angesehen.

Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip zwei Behandlungsarmen zugeordnet: 1) Colistin allein, 2 Millionen Einheiten alle 8 Stunden intravenös oder entsprechend der Nierenfunktion (Kontrollarm); 2) Colistin, 2 Millionen Einheiten alle 8 Stunden intravenös oder entsprechend der Nierenfunktion, plus Rifampicin, 600 mg alle 12 Stunden intravenös (experimenteller Arm).

Die Behandlung wird für mindestens 10 Tage und höchstens 21 Tage durchgeführt. Die Behandlungsdauer wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Die Bewertung am Ende der Behandlung (EoT) wird am Tag des Behandlungsabbruchs durchgeführt. Die Auswertung am Ende der Studie (EoS) (Follow-up) wird 30 Tage nach der Randomisierung durchgeführt.

Die Behandlung wird in den folgenden Fällen abgebrochen: klinische Heilung mit oder ohne mikrobiologische Eradikation; Auftreten einer signifikanten Nieren- oder Lebertoxizität; Tod des Patienten. Während der gesamten Studie erhalten die Patienten routinemäßige intensivmedizinische Betreuung durch den behandelnden Arzt gemäß den diagnostischen und therapeutischen Standardrichtlinien.

Die klinische Heilung wird durch das Verschwinden von Symptomen und Anzeichen einer Infektion definiert, unabhängig von der Eradikation von A. baumannii am Ort der Infektion. Therapieversagen ist definiert als Verschlechterung oder keine Verbesserung des klinischen Zustands unter Therapie mit anhaltend positiven A. baumannii-Kulturen.

Die Nieren- und Leberfunktion wird durch tägliche Messungen der Serumspiegel von Kreatinin, Aminotransferase und direktem Bilirubin überwacht.

Die Medikamentendosierung wird entsprechend der Nieren- und Leberfunktion angepasst. Nierentoxizität ist definiert als Abfall der Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min oder >50 % Verringerung der Kreatinin-Clearance im Vergleich zum Ausgangswert. Lebertoxizität ist definiert als Anstieg des direkten Bilirubins über 3 mg/dl.

Überwachungskulturen aus der ursprünglichen Isolationsquelle (Blut, Bronchialaspirat, Urin oder Drainageflüssigkeiten) werden bei der Aufnahme entnommen und wöchentlich oder wann immer klinisch erforderlich, während und nach der Behandlung wiederholt, um die Persistenz gegenüber der Eradikation von A. baumannii an der infizierten Stelle zu überwachen . Die In-vitro-Aktivität von Colistin und Rifampicin wird gegen alle A. baumannii-Repeat-Isolate geprüft, um die Entwicklung einer Resistenz zu erkennen. Die Identifizierung und Antibiotika-Empfindlichkeit von A. baumannii-Isolaten wird in jedem Zentrum unter Verwendung eines automatisierten Systems durchgeführt. Die Artbestimmung wird molekularbiologisch bestätigt.