Effetti del blocco degli enzimi dell'ormone tiroideo sull'ipotiroidismo
Effetti del blocco farmacologico della deiodinasi di tipo 1 sull'azione dell'ormone tiroideo e sui livelli circolanti di T3 nei pazienti ipotiroidei
Sfondo:
- L'ipotiroidismo è una condizione causata dalla perdita di funzione della ghiandola tiroidea. La tiroide produce due ormoni, T4 e T3. Questi ormoni controllano il metabolismo e la funzione di molti organi. La mancanza di energia, la depressione e la stitichezza sono sintomi comuni dell'ipotiroidismo. Il T4 viene convertito in T3, la forma attiva dell'ormone tiroideo, da due enzimi chiamati deiodinasi. Le persone con ipotiroidismo sono trattate con un ormone sintetico T4, che gli enzimi convertono in T3. Questo trattamento è generalmente efficace, ma alcune persone continuano ad avere sintomi anche dopo il trattamento. Alcuni ricercatori pensano che ciò possa essere causato da un problema con gli enzimi che convertono il T4 in T3. Vogliono vedere come gli enzimi regolano i livelli di T4 e T3 nel sangue. Lo faranno utilizzando un farmaco che blocca l'azione di uno dei due enzimi.
Obiettivi:
- Osservare come il blocco degli enzimi dell'ormone tiroideo influisce sui farmaci per il trattamento dell'ipotiroidismo.
Eleggibilità:
- Individui di almeno 18 anni di età che soffrono di ipotiroidismo e sono in terapia sostitutiva con ormone tiroideo.
Progetto:
- Lo studio consiste in una visita di screening, 9 giorni di ricovero ospedaliero e una visita di follow-up 2 settimane dopo la dimissione.
- I partecipanti saranno selezionati con un esame fisico e una storia medica. Forniranno campioni di sangue.
- I partecipanti riceveranno pasti dietetici bilanciati da portare a casa per i 2 giorni prima di entrare in ospedale. Continueranno questa dieta mentre sono in ospedale.
- Durante la degenza ospedaliera, i partecipanti saranno monitorati con esami del sangue regolari. Avranno le seguenti procedure:
- Sostituzione continua dell'ormone tiroideo per tutti i 9 giorni.
- Farmaco per bloccare l'enzima tiroideo per 7 giorni.
- Test del metabolismo, con variazioni della temperatura ambiente, nei giorni 1, 2, 5, 8 e 9.
- Misurazioni del grasso corporeo nei giorni 2, 5 e 8.
- Test della glicemia nei giorni 1 e 9.
- Test di contrazione muscolare nei giorni 1, 2, 4, 5, 8 e 9.
- Studi di imaging cardiaco nei giorni 2, 5 e 8.
- Biopsie facoltative del muscolo scheletrico e del tessuto adiposo nei giorni 1 e 9.
- Ci sarà una visita di follow-up 2 settimane dopo aver lasciato l'ospedale. I partecipanti avranno un esame fisico finale e forniranno campioni di sangue.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
L'azione dell'ormone tiroideo è un importante regolatore del metabolismo e della funzione di molti organi. La forma attiva dell'ormone tiroideo è il T3 e i suoi livelli ematici e tissutali sono il risultato della secrezione di T3 e del suo precursore, la tiroxina (T4), dalla ghiandola tiroidea, della conversione periferica di T4 in T3 e della degradazione di questi ormoni. Nei pazienti ipotiroidei (in particolare pazienti sottoposti a tiroidectomia totale), i livelli di T3 dipendono interamente dalla T4 somministrata per via esogena (Levotiroxina, L-T4) che viene convertita in T3 o nella forma inattiva, rT3, da enzimi chiamati deiodinasi. Questo complesso sistema è stato studiato solo parzialmente nell'uomo e si sa molto poco sulla correlazione tra i livelli circolanti di T3 e l'azione dell'ormone tiroideo nei tessuti bersaglio degli organi.
Lo scopo di questo protocollo è caratterizzare il contributo delle due deiodinasi attivanti (tipo-1 e tipo-2) ai livelli ematici e agli effetti biologici della T3. Per raggiungere questo obiettivo intendiamo studiare pazienti ipotiroidei trattati con un'adeguata sostituzione della terapia con L-T4 bloccando contemporaneamente l'attività della deiodinasi di tipo 1 con il propiltiouracile (PTU).
Verranno reclutati 20 pazienti ipotiroidei sottoposti a tiroidectomia totale o affetti da ipotiroidismo e in terapia con L-T4 con valori normali di TSH. Dopo l'arruolamento nello studio, l'idoneità dei pazienti sarà determinata durante una visita ambulatoriale. I pazienti saranno ammessi al Centro clinico NIH per un periodo di 9 giorni e riceveranno PTU alla dose di 200 mg quattro volte al giorno per sette giorni. Durante il ricovero per questo protocollo di ricerca, verranno eseguiti i seguenti studi: prelievo di sangue seriale per gli ormoni tiroidei circolanti per ottenere parametri farmacocinetici di T3, lipidi, glucosio e insulina; composizione corporea; dispendio energetico a riposo a temperatura ambiente e durante l'esposizione al freddo mite; ecocardiogramma ed elettrocardiogramma; misurazione della forza muscolare scheletrica e risonanza magnetica cardiaca.
I risultati ottenuti da questo studio aiuteranno a caratterizzare ulteriormente gli effetti dell'ormone tiroideo sul metabolismo e possono portare a importanti informazioni su come ottimizzare la terapia sostitutiva dell'ormone tiroideo per il trattamento dell'ipotiroidismo.
Tipo di studio
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
- CRITERI DI INCLUSIONE DEI PARTECIPANTI:
I soggetti dello studio saranno adulti di età superiore ai 18 anni che non hanno alcuna produzione endogena di ormoni tiroidei (es. stato post tiroidectomia totale, o in individui che hanno un residuo residuo superiore a 2 mL, un assorbimento nella ghiandola tiroidea inferiore al 5% durante la terapia sulla scansione di assorbimento 123I) e in sostituzione di L-T4 a una dose minima di 1,6 microg/ Kg in stato stazionario di eutiroidismo.
CRITERI DI ESCLUSIONE:
- <TAB>Captazione tiroidea > 5% a 24 ore alla scintigrafia tiroidea (123)I durante la terapia sostitutiva (in pazienti con residuo tiroideo > 2 ml all'ecografia).
- <TAB>Pazienti con disordini lipidici che richiedono un intervento farmacologico.
- <TAB>Qualsiasi aumento di AST o ALT al di sopra del limite superiore del range normale.
- <TAB>Qualsiasi riduzione della conta leucocitaria al di sotto del limite inferiore del range normale.
- <TAB>Storia e/o diabete mellito in corso (glicemia a digiuno >126 mg/dL o trattamento farmacologico in atto).
- <TAB>Ipertensione che richiede intervento farmacologico.
- <TAB>Pazienti di sesso femminile che assumono contraccettivi ormonali o che allattano.
- <TAB>Uso di farmaci beta-bloccanti e amiodarone.
- <TAB>Gravidanza (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione).
- <TAB>Storia di vasculite, epatite virale (eccetto A), granulocitopenia.
- <TAB>Allergia nota o evento avverso grave al PTU.
- <TAB>Uso corrente di farmaci soggetti a prescrizione medica o di alcuni farmaci senza prescrizione medica e integratori alimentari noti per influenzare la funzione tiroidea e/o il metabolismo o alterare la farmacocinetica del PTU. Qualora i volontari dello studio ricevano altri interventi farmacologici, verrà consultato un farmacista clinico per valutare le potenziali interazioni farmacologiche.
- <TAB>Presenza di diarrea persistente o sindromi da malassorbimento che interferirebbero con la capacità del paziente di assorbire adeguatamente i farmaci.
- <TAB>Impossibilità di ottenere un accesso venoso per la raccolta del campione o emoglobina basale inferiore o uguale a 12 g/dl.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Valutare le modificazioni del metabolismo glucidico (gluconeogenesi epatica e smaltimento del glucosio insulino-mediato).
Lasso di tempo: 9 giorni
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9 giorni
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Valutare in modo seriale le variazioni degli effetti sugli organi degli ormoni tiroidei durante il blocco farmacologico di D1, in particolare: 1. Valutare le variazioni dei parametri del metabolismo lipidico (colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteine).
Lasso di tempo: 9 giorni
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9 giorni
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Per valutare i cambiamenti nel dispendio energetico a riposo.
Lasso di tempo: 9 giorni
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9 giorni
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Per valutare i cambiamenti nella termogenesi facoltativa misurata nella camera di respirazione (a 19 (Infinite)C e 24 (Infinite)C).
Lasso di tempo: 9 giorni
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9 giorni
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Francesco S Celi, M.D., National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Mentuccia D, Proietti-Pannunzi L, Tanner K, Bacci V, Pollin TI, Poehlman ET, Shuldiner AR, Celi FS. Association between a novel variant of the human type 2 deiodinase gene Thr92Ala and insulin resistance: evidence of interaction with the Trp64Arg variant of the beta-3-adrenergic receptor. Diabetes. 2002 Mar;51(3):880-3. doi: 10.2337/diabetes.51.3.880.
- Mandel SJ, Berry MJ, Kieffer JD, Harney JW, Warne RL, Larsen PR. Cloning and in vitro expression of the human selenoprotein, type I iodothyronine deiodinase. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Oct;75(4):1133-9. doi: 10.1210/jcem.75.4.1400883.
- Peeters RP, van Toor H, Klootwijk W, de Rijke YB, Kuiper GG, Uitterlinden AG, Visser TJ. Polymorphisms in thyroid hormone pathway genes are associated with plasma TSH and iodothyronine levels in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jun;88(6):2880-8. doi: 10.1210/jc.2002-021592.
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo Inserito (Stima)
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Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 130058
- 13-DK-0058
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