Adavosertib, radioterapia e temozolomide nel trattamento di pazienti con glioblastoma di nuova diagnosi o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una forma di tessuto tumorale che indichi la disponibilità di tessuto archiviato dalla resezione iniziale alla diagnosi di glioblastoma completata e firmata da un patologo
• I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3 x limite superiore istituzionale del normale; se al di sopra del limite superiore istituzionale della norma ma =< 3 volte il limite superiore istituzionale della norma, la decisione di iniziare il trattamento con temozolomide deve considerare attentamente i benefici e i rischi per il singolo paziente
• Creatinina =< limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
• I pazienti devono sottoporsi a risonanza magnetica (MRI) entro 21 giorni dall'inizio del trattamento
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due metodi di controllo delle nascite (due metodi di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale) o l'astinenza prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni
• I pazienti devono essere mantenuti con un regime stabile di corticosteroidi (nessun aumento per 5 giorni) prima dell'inizio del trattamento
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule intere
• PAZIENTI IN FASE I:
• Deve avere un glioblastoma istologicamente provato
• Deve essersi ripreso dall'immediato periodo postoperatorio
• I pazienti sottoposti al braccio 1 o alla coorte a dose combinata non devono aver ricevuto in precedenza radioterapia, chemioterapia, immunoterapia o terapia con agenti biologici (compresi immunotossine, immunoconiugati, antisenso, antagonisti del recettore peptidico, interferoni, interleuchine, linfociti infiltranti il ​​tumore [TIL], linfochine- killer attivato [LAK] o terapia genica), o terapia ormonale per il tumore al cervello; è consentita la terapia con glucocorticoidi
• I pazienti che entrano nel braccio 2 devono aver ricevuto il trattamento pianificato con radioterapia e temozolomide concomitante almeno 28 giorni ma non più di 49 giorni prima dell'inizio del trattamento in questo studio; i pazienti devono aver ricevuto almeno l'80% della temozolomide pianificata e la radioterapia senza tossicità di grado 3 o 4 (eccetto linfopenia) attribuita alla temozolomide; I pazienti del braccio 2 potrebbero non aver ricevuto in precedenza nessun'altra chemioterapia, immunoterapia o terapia con agenti biologici (compresi immunotossine, immunoconiugati, antisenso, antagonisti del recettore peptidico, interferoni, interleuchine, TIL, LAK o terapia genica) o terapia ormonale per il tumore al cervello; sono consentiti i precedenti wafer di Gliadel; è consentita la terapia con glucocorticoidi
• PAZIENTI DELLO STUDIO DI DISTRIBUZIONE INTRATUMORALE DEL FARMACO:
• I pazienti devono avere un precedente glioblastoma istologicamente provato che sia progressivo o ricorrente dopo radioterapia +/- chemioterapia
• I pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico ripetuto clinicamente indicato come determinato dai loro operatori sanitari
• I pazienti devono avere un glioblastoma progressivo o ricorrente con mezzo di contrasto misurabile mediante risonanza magnetica entro 21 giorni dall'inizio del trattamento; il paziente deve essere in grado di tollerare la risonanza magnetica
• I pazienti possono avere un numero illimitato di regimi terapeutici precedenti

• I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; per essere ammissibili sono richiesti i seguenti intervalli da trattamenti precedenti:

  • 12 settimane dal completamento della radiazione
  • 6 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia senza nitrosourea
  • 4 settimane da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla Food and Drug Administration [FDA]).
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (ad es. Tarceva, idrossiclorochina, bevacizumab, ecc.)

Criteri di esclusione:

• I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei
• I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a temozolomide o AZD1775 (adavosertib) non sono ammissibili; per ulteriori informazioni è possibile fare riferimento alla brochure dello sperimentatore AZD1775 (adavosertib) e al foglietto illustrativo della temozolomide
• I pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) non sono idonei per il trattamento in base a questo protocollo; i pazienti possono assumere farmaci antiepilettici non induttori enzimatici o non assumere alcun farmaco antiepilettico; i pazienti precedentemente trattati con EIAED possono essere arruolati se sono stati fuori dall'EIAED per 10 giorni o più prima della prima dose di AZD1775 (adavosertib)
• I pazienti potrebbero non assumere farmaci noti per essere inibitori/induttori moderati o potenti del CYP3A4, substrati sensibili del CYP3A4 o substrati del CYP3A4 con finestre terapeutiche ristrette
• I pazienti potrebbero non assumere anticoagulanti (warfarin, ecc.) diversi dall'eparina a basso peso molecolare (LMWH)
• I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché AZD1775 (adavosertib) ha potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con AZD1775 (adavosertib), l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con AZD1775 (adavosertib)
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con AZD1775 (adavosertib); inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo