Adavosertib, radiační terapie a temozolomid v léčbě pacientů s nově diagnostikovaným nebo recidivujícím glioblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít vyplněný a patologem podepsaný formulář nádorové tkáně indikující dostupnost archivované tkáně z počáteční resekce při diagnóze glioblastomu
• Pacienti musí mít výkonnostní stav podle Karnofského >= 60 % (tj. pacient musí být schopen se o sebe postarat s občasnou pomocí ostatních)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Celkový bilirubin =< ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normy; pokud je nad ústavní horní hranicí normálu, ale =< 3násobek ústavní horní hranice normálu, rozhodnutí o zahájení léčby temozolomidem by mělo pečlivě zvážit přínosy a rizika pro jednotlivého pacienta
• Kreatinin =< institucionální horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu
• Pacienti musí být schopni poskytnout písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí podstoupit vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) do 21 dnů od zahájení léčby
• Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní sérový těhotenský test; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním dvou metod antikoncepce (buď dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody) nebo abstinence před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Pacienti nesmějí mít žádnou souběžnou malignitu kromě kurativního léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, prsu nebo močového měchýře; pacienti s předchozími malignitami musí být bez onemocnění po dobu >= pěti let
• Pacienti musí být před zahájením léčby udržováni na stabilním režimu kortikosteroidů (žádné zvýšení po dobu 5 dnů)
• Pacienti musí být schopni spolknout celé tobolky
• PACIENTI FÁZE I:
• Musí mít histologicky prokázaný glioblastom
• Musí se zotavit z bezprostředního pooperačního období
• Pacienti přecházející do ramene 1 nebo kohorty s kombinovanou dávkou nesmějí mít předchozí radiační terapii, chemoterapii, imunoterapii nebo terapii biologickými látkami (včetně imunotoxinů, imunokonjugátů, antisense, antagonistů peptidových receptorů, interferonů, interleukinů, tumor infiltrujících lymfocytů [TIL], lymfokinů- aktivovaný zabiják [LAK] nebo genová terapie) nebo hormonální terapie pro jejich mozkový nádor; léčba glukokortikoidy je povolena
• Pacienti, kteří přecházejí do ramene 2, museli podstoupit plánovanou léčbu radiační terapií a souběžnou léčbu temozolomidem alespoň 28 dní, ale ne více než 49 dní před zahájením léčby v této studii; pacienti musí podstoupit alespoň 80 % plánované léčby temozolomidem a radiační terapií bez toxicity 3. nebo 4. stupně (kromě lymfopenie) připisované temozolomidu; Pacienti v rameni 2 možná nedostali žádnou jinou předchozí chemoterapii, imunoterapii nebo terapii biologickým činidlem (včetně imunotoxinů, imunokonjugátů, antisense, antagonistů peptidových receptorů, interferonů, interleukinů, TIL, LAK nebo genové terapie) nebo hormonální terapii jejich mozkového nádoru; předchozí oplatky Gliadel jsou povoleny; léčba glukokortikoidy je povolena
• PACIENTI S INTRATUMORÁLNÍ DISTRIBUCÍ LÉKŮ:
• Pacienti musí mít v minulosti histologicky prokázaný glioblastom, který je progresivní nebo recidivující po radioterapii +/- chemoterapii
• Pacienti musí podstupovat opakovanou operaci, která je klinicky indikována podle rozhodnutí jejich poskytovatelů péče
• Pacienti musí mít měřitelný kontrast zvyšující progresivní nebo recidivující glioblastom pomocí MRI do 21 dnů od zahájení léčby; pacient musí být schopen tolerovat MRI
• Pacienti mohou mít neomezený počet předchozích terapeutických režimů

• Pacienti se musí zotavit ze závažné toxicity předchozí terapie; Aby byly způsobilé, jsou nutné následující intervaly od předchozích ošetření:

  • 12 týdnů od ukončení ozařování
  • 6 týdnů po chemoterapii nitrosomočovinou
  • 3 týdny po chemoterapii bez nitrosomočoviny
  • 4 týdny od jakýchkoli výzkumných (neschválených Úřadem pro potraviny a léčiva [FDA]) agentů
  • 2 týdny od podání necytotoxické látky schválené FDA (např. Tarceva, hydroxychlorochin, bevacizumab atd.)

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostávají jakékoli jiné zkoumané látky, nejsou způsobilí
• Pacienti s anamnézou alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako temozolomid nebo AZD1775 (adavosertib) nejsou vhodní; pro více informací lze odkazovat na brožuru pro zkoušející AZD1775 (adavosertib) a příbalový leták temozolomidu
• Pacienti užívající enzymy indukující antiepileptika (EIAED) nejsou způsobilí pro léčbu podle tohoto protokolu; pacienti mohou užívat antiepileptika neindukující enzymy nebo neužívat žádná antiepileptika; pacienti dříve léčení EIAED mohou být zařazeni, pokud byli mimo EIAED 10 dní nebo déle před první dávkou AZD1775 (adavosertib)
• Pacienti nemusí užívat léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými nebo silnými inhibitory/induktory CYP3A4, citlivými substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem
• Pacienti nesmí užívat jiná antikoagulancia (warfarin atd.) než nízkomolekulární heparin (LMWH).
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně, nikoli však výhradně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože AZD1775 (adavosertib) má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky AZD1775 (adavosertib), kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena AZD1775 (adavosertib)
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s AZD1775 (adavosertib); navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň