Adavosertib, radioterapia y temozolomida en el tratamiento de pacientes con glioblastoma recién diagnosticado o recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un formulario de tejido tumoral que indique la disponibilidad de tejido archivado de la resección inicial en el momento del diagnóstico de glioblastoma completado y firmado por un patólogo
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Karnofsky >= 60 % (es decir, el paciente debe ser capaz de cuidar de sí mismo con la ayuda ocasional de otros)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Bilirrubina total =< límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior normal institucional; si está por encima del límite superior institucional de normalidad pero =< 3 veces el límite superior institucional de normalidad, la decisión de iniciar el tratamiento con temozolomida debe considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos para el paciente individual
• Creatinina =< límite superior institucional de la normalidad O aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x límite superior normal institucional
• Los pacientes deben poder dar su consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben someterse a una resonancia magnética nuclear (RMN) dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos (ya sea dos métodos de barrera o un método de barrera más un método hormonal) o la abstinencia antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los pacientes no deben tener neoplasias malignas concurrentes, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga tratados curativamente; los pacientes con neoplasias malignas previas deben estar libres de enfermedad durante >= cinco años
• Los pacientes deben mantenerse con un régimen de corticosteroides estable (sin aumento durante 5 días) antes del inicio del tratamiento
• Los pacientes deben poder tragar cápsulas enteras.
• PACIENTES FASE I:
• Debe tener glioblastoma histológicamente probado
• Debe haberse recuperado del postoperatorio inmediato.
• Los pacientes que van al Grupo 1 o a la cohorte de dosis combinada no deben haber recibido radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia con agentes biológicos (incluyendo inmunotoxinas, inmunoconjugados, antisentido, antagonistas de los receptores de péptidos, interferones, interleucinas, linfocitos infiltrantes de tumores [TIL], linfocinas). asesino activado [LAK] o terapia génica), o terapia hormonal para su tumor cerebral; se permite la terapia con glucocorticoides
• Los pacientes que vayan al Grupo 2 deben haber recibido un tratamiento planificado con radioterapia y temozolomida concomitante al menos 28 días pero no más de 49 días antes de comenzar el tratamiento en este estudio; los pacientes deben haber recibido al menos el 80 % de la temozolomida planificada y radioterapia sin toxicidad de grado 3 o grado 4 (excepto linfopenia) atribuida a la temozolomida; Es posible que los pacientes del Grupo 2 no hayan recibido ninguna otra quimioterapia, inmunoterapia o terapia con un agente biológico (incluidos inmunotoxinas, inmunoconjugados, antisentido, antagonistas de los receptores de péptidos, interferones, interleucinas, TIL, LAK o terapia génica), ni terapia hormonal para su tumor cerebral; se permiten obleas de Gliadel anteriores; se permite la terapia con glucocorticoides
• PACIENTES DEL ESTUDIO DE DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS INTRATUMORALES:
• Los pacientes deben tener glioblastoma previo histológicamente probado que sea progresivo o recurrente después de radioterapia +/- quimioterapia
• Los pacientes deben someterse a una cirugía repetida que esté clínicamente indicada según lo determinen sus proveedores de atención
• Los pacientes deben tener glioblastoma progresivo o recurrente medible con contraste mediante resonancia magnética dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento; el paciente debe ser capaz de tolerar las resonancias magnéticas
• Los pacientes pueden tener un número ilimitado de regímenes de terapia anteriores

• Los pacientes deben haberse recuperado de la toxicidad grave de la terapia anterior; Se requieren los siguientes intervalos de tratamientos anteriores para ser elegible:

  • 12 semanas desde la finalización de la radiación
  • 6 semanas de una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas de una quimioterapia sin nitrosourea
  • 4 semanas desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA])
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., Tarceva, hidroxicloroquina, bevacizumab, etc.)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que reciben cualquier otro agente en investigación no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la temozolomida o AZD1775 (adavosertib) no son elegibles; se puede consultar el folleto del investigador AZD1775 (adavosertib) y el prospecto de temozolomida para obtener más información
• Los pacientes que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas (EIAED) no son elegibles para el tratamiento en este protocolo; los pacientes pueden estar tomando medicamentos antiepilépticos que no inducen enzimas o no estar tomando ningún medicamento antiepiléptico; los pacientes tratados previamente con EIAED pueden inscribirse si han estado sin EIAED durante 10 días o más antes de la primera dosis de AZD1775 (adavosertib)
• Es posible que los pacientes no estén tomando medicamentos que se sabe que son inhibidores/inductores moderados o potentes de CYP3A4, sustratos sensibles de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con ventanas terapéuticas estrechas
• Es posible que los pacientes no estén tomando anticoagulantes (warfarina, etc.) que no sean heparina de bajo peso molecular (HBPM)
• Los pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, no son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque AZD1775 (adavosertib) tiene efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con AZD1775 (adavosertib), se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con AZD1775 (adavosertib).
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con AZD1775 (adavosertib); además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando son tratados con terapia supresora de la médula ósea