Адавосертиб, лучевая терапия и темозоломид в лечении пациентов с впервые диагностированной или рецидивирующей глиобластомой

Критерии включения:

• У пациентов должна быть форма опухолевой ткани, указывающая наличие архивной ткани от первоначальной резекции при диагностике глиобластомы, заполненная и подписанная патологоанатомом.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Карновского >= 60% (т. е. пациент должен быть в состоянии позаботиться о себе с периодической помощью других)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Общий билирубин = < установленного верхнего предела нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы; если выше установленной верхней границы нормы, но =< 3 раз выше установленной верхней границы нормы, решение о начале лечения темозоломидом должно тщательно учитывать преимущества и риски для отдельного пациента.
• Креатинин = < установленный верхний предел нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x установленный верхний предел нормы
• Пациенты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие
• Пациенты должны пройти магнитно-резонансную томографию (МРТ) в течение 21 дня после начала лечения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование; женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться на использование двух методов контроля рождаемости (либо два барьерных метода, либо барьерный метод плюс гормональный метод) или воздержание до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• У пациенток не должно быть сопутствующих злокачественных новообразований, за исключением радикально пролеченной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря; пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе должны быть здоровы в течение >= пяти лет
• Пациенты должны поддерживать стабильный режим кортикостероидов (без увеличения в течение 5 дней) до начала лечения.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать целые капсулы.
• ФАЗА I ПАЦИЕНТЫ:
• Должна быть гистологически подтвержденная глиобластома
• Должен восстановиться после ближайшего послеоперационного периода
• Пациенты, переходящие в группу 1 или группу комбинированных доз, не должны ранее получать лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или терапию биологическими агентами (включая иммунотоксины, иммуноконъюгаты, антисмысловые рецепторы, антагонисты пептидных рецепторов, интерфероны, интерлейкины, инфильтрирующие опухоль лимфоциты [TIL], лимфокин- активированный киллер [LAK] или генная терапия), или гормональная терапия опухоли головного мозга; разрешена глюкокортикоидная терапия
• Пациенты, переходящие в группу 2, должны пройти плановое лечение лучевой терапией и сопутствующим темозоломидом не менее чем за 28 дней, но не более чем за 49 дней до начала лечения в этом исследовании; пациенты должны получить не менее 80% запланированной дозы темозоломида и лучевой терапии без токсичности 3 или 4 степени (за исключением лимфопении), связанной с темозоломидом; Пациенты из группы 2, возможно, не получали какую-либо другую предшествующую химиотерапию, иммунотерапию или терапию биологическим агентом (включая иммунотоксины, иммуноконъюгаты, антисмысловые препараты, антагонисты пептидных рецепторов, интерфероны, интерлейкины, TIL, LAK или генную терапию) или гормональную терапию по поводу опухоли головного мозга; допускаются вафли «Глиадель»; разрешена глюкокортикоидная терапия
• ИССЛЕДОВАНИЕ ВНУТРИОПУХОЛЕВОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ПАЦИЕНТЫ:
• Пациенты должны иметь предшествующую гистологически подтвержденную глиобластому, прогрессирующую или рецидивирующую после лучевой терапии +/- химиотерапии.
• Пациенты должны пройти повторную операцию, которая клинически показана, как определено их лечащими врачами.
• Пациенты должны иметь измеримую прогрессирующую или рецидивирующую глиобластому с усилением контраста с помощью МРТ в течение 21 дня после начала лечения; пациент должен быть в состоянии переносить МРТ
• Пациенты могут иметь неограниченное количество предшествующих схем терапии

• Пациенты должны оправиться от тяжелой токсичности предшествующей терапии; следующие интервалы от предыдущих процедур необходимы для того, чтобы иметь право на участие:

  • 12 недель после завершения облучения
  • 6 недель после химиотерапии нитромочевиной
  • 3 недели после химиотерапии без нитромочевины
  • 4 недели от любых исследуемых (не одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA]) агентов
  • 2 недели после введения нецитотоксического, одобренного FDA препарата (например, Тарцева, гидроксихлорохин, бевацизумаб и т. д.)

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты, не соответствуют критериям
• Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе, связанными с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу темозоломиду или AZD1775 (адавосертиб), не подходят; для получения дополнительной информации можно обратиться к брошюре исследователя AZD1775 (адавосертиб) и вкладышу в упаковку темозоломида.
• Пациенты, получающие противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED), не подходят для лечения по этому протоколу; пациенты могут принимать противоэпилептические препараты, не индуцирующие ферменты, или не принимать никаких противоэпилептических препаратов; пациенты, ранее получавшие EIAED, могут быть зачислены, если они не принимали EIAED в течение 10 или более дней до первой дозы AZD1775 (адавосертиб)
• Пациенты не могут принимать препараты, которые, как известно, являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, чувствительными субстратами CYP3A4 или субстратами CYP3A4 с узкими терапевтическими окнами.
• Пациенты не могут принимать антикоагулянты (варфарин и т. д.), кроме низкомолекулярного гепарина (НМГ).
• Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не допускаются.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку AZD1775 (адавосертиб) может оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери AZD1775 (адавосертиб), грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится AZD1775 (адавосертиб)
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с AZD1775 (адавосертиб); кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.