Adavosertib, strålebehandling og temozolomid til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret eller tilbagevendende glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have en tumorvævsform, der angiver tilgængeligheden af ​​arkiveret væv fra den første resektion ved diagnosen glioblastom, udfyldt og underskrevet af en patolog
• Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus >= 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse; hvis over den institutionelle øvre grænse for normal men =< 3 gange den institutionelle øvre grænse for normal, bør beslutningen om at påbegynde temozolomidbehandling nøje overveje fordele og risici for den enkelte patient
• Kreatinin =< institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT)/partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke
• Patienter skal have magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 21 dage efter behandlingsstart
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden studiestart; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge to præventionsmetoder (enten to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode) eller afholdenhed før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren; patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i >= fem år
• Patienterne skal holdes på et stabilt kortikosteroidregime (ingen stigning i 5 dage) før behandlingsstart
• Patienter skal kunne sluge hele kapsler
• FASE I PATIENTER:
• Skal have histologisk påvist glioblastom
• Skal være kommet sig fra den umiddelbare postoperative periode
• Patienter, der går på arm 1 eller kombinationsdosiskohorte, må ikke have modtaget tidligere strålebehandling, kemoterapi, immunterapi eller terapi med biologiske midler (herunder immuntoksiner, immunkonjugater, antisense, peptidreceptorantagonister, interferoner, interleukiner, tumorinfiltrerende lymfocytter [TIL], lymfokin- aktiveret dræber [LAK] eller genterapi), eller hormonbehandling for deres hjernetumor; glukokortikoidbehandling er tilladt
• Patienter, der går på arm 2, skal have modtaget planlagt behandling med strålebehandling og samtidig temozolomid mindst 28 dage, men ikke mere end 49 dage før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse; patienter skal have modtaget mindst 80 % af planlagt temozolomid og strålebehandling uden grad 3 eller grad 4 toksicitet (undtagen lymfopeni) tilskrevet temozolomidet; Arm 2-patienter har muligvis ikke modtaget nogen anden tidligere kemoterapi, immunterapi eller terapi med biologiske midler (herunder immuntoksiner, immunkonjugater, antisense, peptidreceptorantagonister, interferoner, interleukiner, TIL, LAK eller genterapi) eller hormonbehandling for deres hjernetumor; tidligere Gliadel wafers er tilladt; glukokortikoidbehandling er tilladt
• INTRATUMORALE DISTRIBUTIONSSTUDIEPATIENTER:
• Patienter skal have tidligere histologisk dokumenteret glioblastom, som er progressivt eller tilbagevendende efter strålebehandling +/- kemoterapi
• Patienter skal gennemgå gentagen operation, der er klinisk indiceret som bestemt af deres behandlere
• Patienter skal have målbart kontrastforstærkende progressivt eller tilbagevendende glioblastom ved MR inden for 21 dage efter behandlingsstart; patienten skal kunne tåle MR
• Patienter kan have et ubegrænset antal tidligere behandlingsregimer

• Patienter skal være kommet sig over alvorlig toksicitet fra tidligere behandling; følgende intervaller fra tidligere behandlinger er nødvendige for at være berettiget:

  • 12 uger fra afslutningen af ​​strålingen
  • 6 uger fra en nitrosourea kemoterapi
  • 3 uger fra en non-nitrosourea kemoterapi
  • 4 uger fra eventuelle forsøgsmidler (ikke Food and Drug Administration [FDA]-godkendte) midler
  • 2 uger efter administration af et ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt middel (f.eks. Tarceva, hydroxychloroquin, bevacizumab osv.)

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter med en anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som temozolomid eller AZD1775 (adavosertib), er ikke kvalificerede; AZD1775 (adavosertib) investigator brochuren og temozolomid indlægssedlen kan henvises til for mere information
• Patienter på enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler (EIAED) er ikke kvalificerede til behandling i henhold til denne protokol; patienter kan være på ikke-enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler eller ikke tage nogen anti-epileptiske lægemidler; patienter, der tidligere er blevet behandlet med EIAED, kan tilmeldes, hvis de har været uden EIAED i 10 dage eller mere før den første dosis af AZD1775 (adavosertib)
• Patienter er muligvis ikke på lægemidler, der vides at være moderate eller potente hæmmere/inducere af CYP3A4, følsomme substrater af CYP3A4 eller substrater af CYP3A4 med snævre terapeutiske vinduer
• Patienter får muligvis ikke andre antikoagulantia (warfarin osv.) end lavmolekylært heparin (LMWH)
• Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, er ikke kvalificerede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi AZD1775 (adavosertib) har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med AZD1775 (adavosertib), bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med AZD1775 (adavosertib)
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med AZD1775 (adavosertib); desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi