Adavosertib, Strahlentherapie und Temozolomid bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem oder rezidivierendem Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen über ein Tumorgewebeformular verfügen, das die Verfügbarkeit von archiviertem Gewebe von der ersten Resektion zum Zeitpunkt der Diagnose eines Glioblastoms anzeigt, das von einem Pathologen ausgefüllt und unterschrieben ist
• Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts; wenn über der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, aber = < 3 mal der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, sollte die Entscheidung, eine Behandlung mit Temozolomid einzuleiten, den Nutzen und die Risiken für den einzelnen Patienten sorgfältig abwägen
• Kreatinin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Die Patienten müssen sich innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung einer Magnetresonanztomographie (MRT) unterziehen
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden (entweder zwei Barrieremethoden oder einer Barrieremethode plus einer Hormonmethode) oder einer Abstinenz zustimmen; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase; Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen >= fünf Jahre krankheitsfrei sein
• Die Patienten müssen vor Beginn der Behandlung auf einem stabilen Kortikosteroid-Regime (keine Steigerung für 5 Tage) gehalten werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, ganze Kapseln zu schlucken
• PHASE I PATIENTEN:
• Muss ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom haben
• Muss sich von der unmittelbaren postoperativen Phase erholt haben
• Patienten, die in den Arm 1 oder die Kombinationsdosis-Kohorte aufgenommen werden, dürfen zuvor keine Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie oder Therapie mit biologischen Wirkstoffen erhalten haben (einschließlich Immuntoxine, Immunkonjugate, Antisense, Peptidrezeptorantagonisten, Interferone, Interleukine, tumorinfiltrierende Lymphozyten [TIL], Lymphokin- aktivierter Killer [LAK] oder Gentherapie) oder Hormontherapie für ihren Gehirntumor; Eine Glukokortikoidtherapie ist erlaubt
• Patienten, die in Arm 2 aufgenommen werden, müssen mindestens 28 Tage, aber nicht mehr als 49 Tage vor Beginn der Behandlung in dieser Studie eine geplante Behandlung mit Strahlentherapie und gleichzeitigem Temozolomid erhalten haben; Patienten müssen mindestens 80 % der geplanten Temozolomid- und Strahlentherapie erhalten haben, ohne dass Toxizität Grad 3 oder Grad 4 (außer Lymphopenie) auf Temozolomid zurückzuführen ist; Arm-2-Patienten dürfen keine andere vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder Therapie mit biologischen Wirkstoffen (einschließlich Immuntoxine, Immunkonjugate, Antisense, Peptidrezeptorantagonisten, Interferone, Interleukine, TIL, LAK oder Gentherapie) oder Hormontherapie für ihren Gehirntumor erhalten haben; frühere Gliadel-Waffeln sind erlaubt; Eine Glukokortikoidtherapie ist erlaubt
• STUDIENPATIENTEN MIT INTRATUMORALER ARZNEIMITTELVERTEILUNG:
• Die Patienten müssen zuvor ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom haben, das nach einer Strahlentherapie +/- Chemotherapie fortschreitend oder rezidivierend ist
• Die Patienten müssen sich einer wiederholten Operation unterziehen, die klinisch indiziert ist, wie von ihren Leistungserbringern festgelegt
• Die Patienten müssen innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung ein messbares kontrastverstärkendes progressives oder rezidivierendes Glioblastom durch MRT aufweisen; Der Patient muss in der Lage sein, MRTs zu tolerieren
• Die Patienten können eine unbegrenzte Anzahl von vorherigen Therapieschemata haben

• Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; Die folgenden Intervalle von früheren Behandlungen sind erforderlich, um förderfähig zu sein:

  • 12 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung
  • 6 Wochen nach einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 3 Wochen nach einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 4 Wochen von allen in der Erprobung befindlichen (nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassenen) Wirkstoffen
  • 2 Wochen nach Verabreichung eines nicht zytotoxischen, von der FDA zugelassenen Wirkstoffs (z. B. Tarceva, Hydroxychloroquin, Bevacizumab usw.)

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, sind nicht zugelassen
• Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Temozolomid oder AZD1775 (Adavosertib) zurückzuführen sind, sind nicht geeignet; Weitere Informationen finden Sie in der Prüfbroschüre zu AZD1775 (Adavosertib) und in der Packungsbeilage von Temozolomid
• Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptika (EIAED) einnehmen, sind für eine Behandlung nach diesem Protokoll nicht geeignet; Patienten können nicht-enzyminduzierende Antiepileptika einnehmen oder keine Antiepileptika einnehmen; Patienten, die zuvor mit EIAED behandelt wurden, können aufgenommen werden, wenn sie vor der ersten Dosis von AZD1775 (Adavosertib) mindestens 10 Tage lang kein EIAED erhalten haben.
• Die Patienten dürfen keine Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie moderate oder potente Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4, sensitive Substrate von CYP3A4 oder Substrate von CYP3A4 mit engen therapeutischen Fenstern sind
• Die Patienten dürfen keine anderen Antikoagulanzien (Warfarin usw.) als niedermolekulares Heparin (LMWH) einnehmen.
• Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da AZD1775 (Adavosertib) möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen hat; da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit AZD1775 (Adavosertib) besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit AZD1775 (Adavosertib) behandelt wird.
• Patienten mit positivem Human-Immunschwäche-Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit AZD1775 (Adavosertib) nicht geeignet; Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden