BI836845 Plus Enzalutamide nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione (CRPC)

Criterio di inclusione:

• Il paziente ha confermato istologicamente o citologicamente un adenocarcinoma della prostata.
• Paziente di sesso maschile di età pari o superiore a 18 anni.
• Pazienti con evidenza radiografica di carcinoma prostatico metastatico (stadio M1 o D2). Metastasi a distanza valutabili mediante scintigrafia ossea con radionuclidi, TAC o risonanza magnetica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Pazienti con un antigene sierico prostatico (PSA), pari o superiore a 5 nanogrammi per millilitro (ng/mL).
• Pazienti con precedente castrazione chirurgica o chimica con testosterone sierico di
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1.
• Funzione ventricolare sinistra cardiaca con frazione di eiezione a riposo >50% come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione di acquisizione multigate (MUGA).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500/microlitro (uL).
• Emoglobina >=9 grammi per decilitro (g/dL).
• Piastrine >=100.000/uL.
• Bilirubina
• Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT)
• Creatinina
• Rapporto internazionale normalizzato (INR)
• Glicemia plasmatica a digiuno < 8,9 millimoli per litro (mmol/L) (< 160 milligrammi per decilitro (mg/dL) ed emoglobina glicata (emoglobina A1c (HbA1c)) < 8,0%.

Criteri di inclusione solo per i pazienti che entrano nella fase Ib di escalation e nella fase II:

• Pazienti che hanno avuto una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con docetaxel e che hanno avuto almeno 12 settimane di trattamento e che, a parere dello sperimentatore, difficilmente trarranno benefici significativi da una terapia aggiuntiva a base di docetaxel o che erano intolleranti alla terapia con questo agente.
• Pazienti che hanno una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con abiraterone in qualsiasi ambiente.

• I pazienti devono avere una malattia progressiva definita come almeno uno dei seguenti:

  1. Malattia progressiva misurabile: utilizzando i criteri convenzionali del tumore solido RECIST 1.1.
  2. Progressione della scintigrafia ossea: almeno due nuove lesioni alla scintigrafia ossea, più un aumento del PSA come descritto in (c) di seguito.
  3. Livello di PSA in aumento: almeno due valori di PSA in aumento consecutivi rispetto a un valore di riferimento (PSA n. 1) presi ad almeno 1 settimana di distanza. Un terzo PSA (PSA #3) deve essere maggiore del PSA #2; in caso contrario, è necessario che un quarto PSA (PSA #4) sia maggiore del PSA #2.

Criterio di inclusione solo per i pazienti che entrano nella coorte di espansione della fase Ib:

• I pazienti devono ricevere un trattamento continuo con enzalutamide e mostrare un aumento del livello di PSA: almeno due valori di PSA in aumento consecutivi rispetto a un valore di riferimento (PSA n. 1) presi ad almeno 1 settimana di distanza. Un terzo PSA (PSA #3) deve essere maggiore del PSA #2; in caso contrario, è necessario che un quarto PSA (PSA #4) sia maggiore del PSA #2.
• Il tessuto tumorale d'archivio è disponibile prima del reclutamento per i test di farmacogenomica

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con agenti mirati alla via del fattore di crescita dell'insulina (IGF) e/o del recettore del fattore di crescita dell'insulina (IGFR).
• Pazienti che sono stati trattati con uno dei seguenti trattamenti entro 4 settimane dall'inizio del trattamento di prova: chemioterapia, immunoterapia, terapie biologiche, terapia a bersaglio molecolare, terapia ormonale (ad eccezione degli agonisti dell'LHRH e degli antagonisti dell'LHRH), radioterapia (ad eccezione del caso di radioterapia localizzata a scopo analgesico o per lesioni litiche a rischio di frattura che possono poi essere completate entro 2 settimane prima del trattamento in studio).
• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova o in concomitanza con questo studio.
• Pazienti che sono stati trattati con potenti inibitori del citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8), induttori del CYP2C8, entro 2 settimane dall'inizio del trattamento di prova.
• - Prolungamento dell'intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 450 ms o prolungamento del QT ritenuto clinicamente rilevante dallo sperimentatore (ad esempio, sindrome congenita del QT lungo). Il QTcF sarà calcolato come media dei 3 ECG presi allo screening.
• Pazienti con tumori a piccole cellule o neuroendocrini.
• Pazienti con metastasi leptomeningee note o sospette.
• Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata.
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita.
• Pazienti con epilessia, convulsioni o fattori predisponenti per le convulsioni secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Pazienti incapaci di rispettare il protocollo come giudicato dallo sperimentatore.
• Abuso attivo di alcol o droghe come giudicato dall'investigatore.
• Una storia di allergia agli anticorpi monoclonali umani.
• Pazienti sessualmente attivi e riluttanti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico, ad es. preservativo più uso di spermicida per i maschi partecipanti, più un'altra forma di controllo delle nascite come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini per le partner femminili, durante lo studio e per almeno tre mesi dopo la fine della terapia attiva. Uomini che non sono disposti ad accettare di non donare lo sperma mentre sono in prova con il farmaco e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in prova.

• Tumori maligni precedenti o concomitanti in qualsiasi altro sito ad eccezione dei seguenti:

  • carcinoma basocellulare benigno
  • carcinoma benigno a cellule di transizione di basso grado della vescica
  • altri tumori maligni efficacemente trattati che sono in remissione da più di 5 anni e sono considerati guariti
• Solo per i pazienti che entrano nella fase Ib di incremento della dose e nelle coorti di fase II:
• Pazienti che hanno ricevuto più di 2 precedenti regimi chemioterapici citotossici non contenenti docetaxel per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC).
• Pazienti che hanno ricevuto un trattamento a base di taxani o abiraterone, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza enzalutamide in qualsiasi contesto non saranno idonei.

Criterio di esclusione solo per i pazienti che entrano nella coorte di espansione della fase Ib:

- I pazienti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia a base di taxani o abiraterone in qualsiasi contesto non saranno idonei per la coorte di espansione.

Criterio di esclusione aggiuntivo per i pazienti sottoposti a biopsia tumorale:

• Per i pazienti che devono sottoporsi alla biopsia del tumore, una storia di un disturbo emorragico ereditario o un evento di sanguinamento maggiore clinicamente rilevante negli ultimi 6 mesi, a giudizio dello sperimentatore.
• Si applicano ulteriori criteri di esclusione