RIPARAZIONE: Rimodellamento ventricolare destro nell'ipertensione arteriosa polmonare (REPAIR)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato prima di qualsiasi procedura richiesta dallo studio
2. Ipertensione arteriosa polmonare sintomatica (PAH)
3. Classe funzionale (FC) dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) da I a III

4. Eziologia della PAH appartenente ad uno dei seguenti gruppi secondo la classificazione di Nice:

   • PAH idiopatica
   • PAH ereditabile
   • IPA indotta da farmaci e tossine
   • PAH associata a cardiopatie congenite: solo semplice (difetto del setto interatriale, difetto del setto interventricolare, dotto arterioso pervio) shunt congeniti da sistemici a polmonari almeno 2 anni dopo la riparazione chirurgica

5. Diagnosi emodinamica di PAH confermata dal cateterismo del cuore destro (RHC) durante lo screening che mostra:

   • pressione arteriosa polmonare media (mPAP) ≥ 25 mmHg e

   • PCWP (pressione di incuneamento capillare polmonare) o pressione telediastolica del ventricolo sinistro (LVEDP) ≤ 12 mmHg e resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥ 4 unità di legno (WU) (320 dyn.sec.cm-5) o
   • 12 mmHg ≤ PCWP o LVEDP ≤ 15 mmHg e PVR ≥ 6 WU (480 dyn.sec.cm-5)
6. Distanza percorsa a piedi in 6 minuti (6MWD) ≥ 150 m durante lo screening
7. Per i pazienti trattati con diuretici orali, la dose del trattamento deve essere stata stabile almeno 1 mese prima dell'RHC durante il periodo di screening
8. Per i pazienti trattati con inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5), la dose del trattamento deve essere stata stabile almeno 3 mesi prima dell'RHC durante il periodo di screening
9. Per i pazienti trattati con beta-bloccanti, la dose del trattamento deve essere stata stabile almeno 1 mese prima del RHC durante il periodo di screening
10. Uomini o donne ≥18 e <65 anni

11. Le donne in età fertile (definite nel protocollo) devono:

    • Avere un test di gravidanza su siero negativo durante lo screening e un test di gravidanza su urina negativo il giorno 1, e
    • Accetta di utilizzare metodi contraccettivi affidabili (definiti nel protocollo) dallo screening fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio e
    • Accettare di eseguire test di gravidanza mensili fino a 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

1. Peso corporeo < 40 kg
2. Indice di massa corporea (BMI) > 35 kg/m2. Per i pazienti con 30kg/m2 < BMI < 35kg/m2, un modulo di idoneità sarà presentato a un membro del Comitato Direttivo che si riserverà il diritto di escludere il paziente.
3. Gravidanza, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
4. Programma di riabilitazione cardiopolmonare recentemente avviato (<8 settimane prima della firma del consenso informato) o pianificato
5. Malattia concomitante nota pericolosa per la vita con un'aspettativa di vita < 12 mesi
6. Qualsiasi condizione che possa influenzare il rispetto del protocollo o del trattamento
7. Ricovero per PAH entro 3 mesi prima della firma del consenso informato
8. Volume atriale sinistro indicizzato per superficie corporea ≥ 43 ml/m2 mediante ecocardiografia o risonanza magnetica cardiaca
9. Malattia valvolare di grado 2 o superiore
10. Storia di embolia polmonare o trombosi venosa profonda
11. Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave documentata
12. Malattia polmonare restrittiva da moderata a grave documentata

13. Prove storiche di malattia coronarica significativa stabilite da:

    • Storia di infarto del miocardio o
    • Più del 50% di stenosi in un'arteria coronarica (mediante intervento coronarico percutaneo o angiografia) o
    • Elevazione del segmento ST su elettrocardiogramma o
    • Storia di bypass coronarico o
    • Angina stabile
14. Diabete mellito
15. Insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina calcolata < 60 ml/min/1,73 mq)
16. Cancro
17. Pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg
18. Compromissione epatica grave (con o senza cirrosi) secondo i criteri del gruppo di lavoro sulla disfunzione d'organo del National Cancer Institute, definita come bilirubina totale > 3 × limite superiore dell'intervallo normale (ULN) accompagnata da un aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) > ULN allo screening.
19. Emoglobina < 100 g/L
20. AST e/o alanina aminotransferasi (ALT) > 3 × ULN
21. Necessità di dialisi
22. Responder al test di vasoreattività acuta sulla base dell'anamnesi
23. Uso precedente di antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA), stimolatori della guanilato ciclasi solubile o prostaciclina o analoghi della prostaciclina
24. Trattamento con forti induttori dell'isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (ad es. carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenitoina e erba di San Giovanni)
25. Trattamento con forti inibitori del CYP3A4 nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir e saquinavir)
26. Trattamento con un altro farmaco sperimentale (pianificato o assunto nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio).
27. Ipersensibilità a qualsiasi ERA o a qualsiasi eccipiente della formulazione di macitentan (lattosio, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, povidone, sodio amido glicolato, alcol polivinilico, polisorbato, biossido di titanio, talco, gomma di xantano e lecitina di soia)
28. Claustrofobia
29. Pacemaker cardiaco permanente, cardioverter interno automatico
30. Impianto metallico (ad esempio, defibrillatore, neurostimolatore, apparecchio acustico, uso permanente del dispositivo di infusione)
31. Fibrillazione atriale, contrazioni ventricolari o atriali premature multiple o qualsiasi altra condizione che interferirebbe con il corretto gating cardiaco durante la risonanza magnetica.
32. Solo per i pazienti che si arruolano nel sottostudio sul metabolismo: intolleranza al glucosio
33. Solo per i pazienti arruolati nel sottostudio biopsia: eziologia della PAH appartenente alla classificazione di Nizza 1.4.4: IPA associata a cardiopatie congenite