REPARATIE: rechter vEntriculaire remodellering bij pulmonale arteriële hypertensie (REPAIR)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een door een studie opgelegde procedure
2. Symptomatische pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
3. Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) Functionele klasse (FC) I tot III

4. PAH-etiologie behorend tot een van de volgende groepen volgens de classificatie van Nice:

   • Idiopathische PAH
   • Erfelijke PAK
   • Geneesmiddel- en toxine-geïnduceerde PAH
   • PAH geassocieerd met aangeboren hartaandoeningen: alleen eenvoudige (atriumseptumdefect, ventrikelseptumdefect, open ductus arteriosus) congenitale systemische tot pulmonale shunts ten minste 2 jaar na chirurgische reparatie

5. Hemodynamische diagnose van PAH bevestigd door rechterhartkatheterisatie (RHC) tijdens screening met:

   • gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP) ≥ 25 mmHg en

   • PCWP (pulmonale capillaire wigdruk) of linkerventrikeleinddiastolische druk (LVEDP) ≤ 12 mmHg en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) ≥ 4 Wood Units (WU) (320 dyn.sec.cm-5) of
   • 12 mmHg ≤ PCWP of LVEDP ≤ 15 mmHg en PVR ≥ 6WU (480 dyn.sec.cm-5)
6. 6 minuten loopafstand (6MWD) ≥ 150 m tijdens screening
7. Voor patiënten die worden behandeld met orale diuretica, moet de behandelingsdosis gedurende de screeningperiode ten minste 1 maand voorafgaand aan RHC stabiel zijn geweest
8. Voor patiënten die worden behandeld met fosfodiësterase type-5 (PDE-5)-remmers, moet de behandelingsdosis gedurende de screeningperiode ten minste 3 maanden voorafgaand aan RHC stabiel zijn geweest
9. Voor patiënten die met bètablokkers worden behandeld, moet de behandelingsdosis gedurende de screeningperiode ten minste 1 maand voorafgaand aan de RHC stabiel zijn geweest
10. Mannen of vrouwen ≥18 en < 65 jaar

11. Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd in het protocol) moeten:

    • Een negatieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screening en een negatieve urinezwangerschapstest op dag 1, en
    • Akkoord gaan met het gebruik van betrouwbare anticonceptiemethoden (gedefinieerd in het protocol) vanaf de screening tot 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling, en
    • Stem ermee in om maandelijkse zwangerschapstesten uit te voeren tot 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling

Uitsluitingscriteria:

1. Lichaamsgewicht < 40 kg
2. Lichaamsmassa-index (BMI) > 35kg/m2. Voor patiënten met 30 kg/m2 < BMI < 35 kg/m2 wordt een geschiktheidsformulier ingediend bij een lid van de stuurgroep, die zich het recht voorbehoudt om de patiënt uit te sluiten.
3. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens het onderzoek
4. Onlangs begonnen (< 8 weken voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming) of gepland cardiopulmonaal revalidatieprogramma
5. Bekende bijkomende levensbedreigende ziekte met een levensverwachting < 12 maanden
6. Elke aandoening die waarschijnlijk van invloed is op het protocol of de therapietrouw
7. Ziekenhuisopname voor PAH binnen 3 maanden voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming
8. Linker atriumvolume geïndexeerd voor lichaamsoppervlak ≥ 43 ml/m2 door echocardiografie of cardiale MRI
9. Klepziekte graad 2 of hoger
10. Geschiedenis van longembolie of diepe veneuze trombose
11. Gedocumenteerde matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte
12. Gedocumenteerde matige tot ernstige restrictieve longziekte

13. Historisch bewijs van significante coronaire hartziekte vastgesteld door:

    • Geschiedenis van een hartinfarct of
    • Meer dan 50% stenose in een kransslagader (door percutane coronaire interventie of angiografie) of
    • Hoogte van het ST-segment op elektrocardiogram of
    • Geschiedenis van coronaire bypass-transplantatie of
    • Stabiele angina pectoris
14. Suikerziekte
15. Matige tot ernstige nierinsufficiëntie (berekende creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m²)
16. Kanker
17. Systolische bloeddruk < 90 mmHg
18. Ernstige leverfunctiestoornis (met of zonder cirrose) volgens de criteria van de werkgroep voor orgaandisfunctie van het National Cancer Institute, gedefinieerd als totaal bilirubine > 3 × bovengrens van het normale bereik (ULN) vergezeld van een verhoging van aspartaataminotransferase (AST) > ULN bij screening.
19. Hemoglobine < 100g/L
20. AST en/of alanine aminotransferase (ALT) > 3× ULN
21. Behoefte aan dialyse
22. Responders op acute vasoreactiviteitstest op basis van medische geschiedenis
23. Voorafgaand gebruik van endothelinereceptorantagonisten (ERA's), stimulatoren van oplosbaar guanylaatcyclase of prostacycline of prostacycline-analogen
24. Behandeling met sterke inductoren van cytochroom P450 isozym 3A4 (CYP3A4) binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (bijv. carbamazepine, rifampicine, rifabutine, fenytoïne en sint-janskruid)
25. Behandeling met sterke remmers van CYP3A4 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (bijv. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, nefazodon, ritonavir en saquinavir)
26. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel (gepland of ingenomen binnen de 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling).
27. Overgevoeligheid voor een ERA of voor een van de hulpstoffen van de formulering van macitentan (lactose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, povidon, natriumzetmeelglycolaat, polyvinylalcohol, polysorbaat, titaandioxide, talk, xanthaangom en sojalecithine)
28. Claustrofobie
29. Permanente pacemaker, automatische interne cardioverter
30. Metalen implantaat (bijv. defibrillator, neurostimulator, gehoorapparaat, permanent gebruik van infuusapparaat)
31. Atriale fibrillatie, meervoudige premature ventriculaire of atriale contracties of enige andere aandoening die de juiste cardiale poorting tijdens MRI zou verstoren.
32. Alleen voor patiënten die deelnemen aan de substudie metabolisme: glucose-intolerantie
33. Alleen voor patiënten die deelnemen aan de biopsie-substudie: PAH-etiologie die behoort tot de Nice-classificatie 1.4.4: PAH geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen