Ottimizzazione elettrofisiologica del posizionamento dell'elettrocatetere ventricolare sinistro nella CRT (ElectroCRT)

Sfondo:

La terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) è una terapia consolidata nei pazienti con una frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro (LV) < 35% e un elettrocardiogramma (ECG) con durata del QRS prolungata (1). Il trattamento viene implementato impiantando un pacemaker con tre elettrocateteri di stimolazione: uno nell'atrio destro, uno nel ventricolo destro (RV) e uno in una vena epicardica attraverso il seno coronarico, stabilendo così una stimolazione biventricolare sincronizzata atriale per coordinare RV e LV contrazione.

Nonostante l'effetto convincente della CRT sulla sopravvivenza, sui sintomi e sulla funzione del ventricolo sinistro (2,3,4), ben il 30-40 % dei pazienti non beneficia clinicamente del trattamento, i cosiddetti non-responder (5,6) . Ogni anno in Danimarca vengono impiantati circa 600 sistemi CRT e circa 3000 pazienti vivono con un CRT. Il rischio di complicanze associate al trattamento CRT è considerevole (7) e una stima prudente delle spese per l'impianto di un dispositivo CRT è di DKK 80.000. Di conseguenza, i costi della CRT nei non-responder sono elevati, sia per i pazienti che per l'economia sanitaria.

I potenziali motivi correggibili per la mancata risposta alla CRT sono il posizionamento non ottimale dell'elettrocatetere VS e la programmazione non ottimale del pacemaker (5). Presso il Dipartimento di Cardiologia, Aarhus University Hospital, Skejby, la pratica clinica consiste nel posizionare l'elettrocatetere LV nella regione postero-laterale non apicale puntando verso un segmento miocardico con attivazione elettrica che si verifica nella seconda metà del complesso QRS in superficie ECG.

Studi retrospettivi hanno documentato un miglioramento del tasso di risposta alla CRT quando l'elettrocatetere VS è posizionato in una regione del miocardio con attivazione elettrica tardiva e senza tessuto cicatriziale (8,9). Inoltre, la mancanza di risincronizzazione elettrica dopo la CRT illustrata da una durata del QRS invariata o prolungata è associata a scarsi risultati clinici (10) e la programmazione del ritardo interventricolare (VV) per ottenere il complesso QRS più stretto è stata suggerita per aumentare il tasso di risposta della CRT (11, 12).

Un recente studio controllato randomizzato (ImagingCRT) condotto presso il nostro istituto ha dimostrato che una strategia di posizionamento dell'elettrocatetere LV guidata dall'imaging mirata all'ultimo segmento miocardico attivato meccanicamente (valutato mediante ecocardiografia pre-impianto) e separato dal tessuto cicatriziale (determinato mediante scintigrafia miocardica pre-impianto) migliora il tasso di risposta clinica alla CRT (dati non ancora pubblicati). Questo metodo ha il potenziale per diventare una pratica clinica di routine per il posizionamento dell'elettrocatetere LV presso il nostro istituto.

Scopo e ipotesi:

Il nostro obiettivo è indagare se la risincronizzazione elettrica ottimale ottenuta mirando al posizionamento dell'elettrocatetere LV nella regione del miocardio con l'ultima attivazione elettrica determinata dalla mappatura elettrica sistematica di tutte le vene epicardiche disponibili combinata con l'ottimizzazione elettrica VV post-impianto per restringere la larghezza del QRS stimolato provoca un eccesso miglioramento della LVEF dopo CRT.

Ipotizziamo che ciò causerà un aumento eccessivo della LVEF del 4%, a un aumento assoluto della LVEF del 12% rispetto a un aumento assoluto della LVEF all'8% utilizzando una strategia di impianto di CRT guidata da immagini.

Metodi:

Tutti i pazienti indirizzati alla CRT presso l'Aarhus University Hospital, Skejby saranno valutati per l'idoneità. Criteri di ammissibilità e misure dei risultati altrove su clinicaltrial.gov.

Corso di studio:

Dopo il consenso informato scritto il paziente seguirà il percorso di studio come di seguito specificato.

Il giorno prima dell'impianto della CRT sono previste le seguenti indagini: ecocardiografia (per valutare la funzione e le dimensioni del ventricolo sinistro), TAC cardiaca (per localizzare tutte le vene epicardiche disponibili), scintigrafia miocardica (82Rubidium positron emission tomography (Rb-PET)), per determinare l'estensione e la distribuzione del tessuto cicatriziale e della LVEF (13,14)), campioni di sangue e valutazione clinica.

I pazienti vengono randomizzati al posizionamento guidato di imaging dell'elettrocatetere VS mirato alla regione del miocardio con le ultime impostazioni di attivazione meccanica e intervallo VV programmate con stimolazione biventricolare simultanea (braccio di routine della strategia CRT) O al posizionamento dell'elettrocatetere VS guidato dalla mappatura elettrica procedurale di tutti vene cardiache disponibili mirate alla regione miocardica con l'ultima attivazione elettrica combinata con l'ottimizzazione elettrica VV il giorno dopo l'impianto per ottenere la larghezza del QRS stimolato più stretto (braccio di intervento).

Il giorno dopo l'impianto tutti i pazienti vengono sottoposti a una TC cardiaca ad alta frequenza per verificare la posizione dell'elettrocatetere LV (15), il test del pacemaker, la programmazione degli intervalli VV e l'ottimizzazione ecocardiografica atrioventricolare (AV).

Un mese dopo l'impianto tutti i pazienti fanno testare il loro pacemaker da un'infermiera ricercatrice secondo la pratica clinica standard.

Sei mesi dopo l'impianto della CRT vengono ripetuti i seguenti esami: ecocardiografia, valutazione clinica, test del pacemaker e prelievi di sangue. Rb-PET viene anche ripetuto per determinare potenziali cambiamenti nella perfusione miocardica e LVEF. Successivamente il paziente parteciperà ai controlli standard del pacemaker ogni sei mesi secondo le procedure standard.

Calcoli e statistiche di potenza:

Ipotizziamo che una strategia CRT mirata alla risincronizzazione elettrica ottimale si tradurrà in un aumento in eccesso del 4% della LVEF rispetto alla strategia CRT di routine, dove è previsto un aumento dell'8%. Per identificare questo aumento assoluto della LVEF e raggiungere una potenza statistica dell'80 %, lo studio avrà bisogno di un campione di 98 pazienti, data una deviazione standard (DS) del 7 % in entrambi i gruppi e un valore alfa bilaterale di 0,05. Inoltre, per ottenere una potenza statistica > 80 % con un margine di non inferiorità del 20 % per l'endpoint secondario della non risposta clinica alla CRT (assumendo un tasso di risposta clinica del 75 % nel gruppo di controllo) avremo bisogno di una dimensione del campione di 116 pazienti (dato un valore alfa bilaterale dello 0,05 %). Prendendo in considerazione una perdita attesa di follow-up in circa il 5% dei pazienti, includeremo 122 pazienti.

Tutte le analisi saranno condotte secondo il principio dell'intenzione di trattare. Le differenze tra i gruppi saranno testate utilizzando il test t di Student, quando la normalità è dimostrata; altrimenti viene utilizzato un test non parametrico (Mann-Whitney). Le variabili categoriali saranno analizzate mediante il test χ2. Un valore P bilaterale <0,05 è considerato significativo.

Piano di ricerca:

Il Dipartimento di Cardiologia, Aarhus University Hospital, ha la capacità e le attrezzature per condurre questo studio. Il gruppo di ricercatori contribuisce con una profonda e duratura esperienza nel trattamento CRT e 150 dispositivi CRT de-novo vengono impiantati ogni anno presso la nostra istituzione. Abbiamo in programma di arruolare i pazienti per un periodo di due anni e mezzo. Questo studio dovrebbe iniziare a febbraio 2015 come programma di dottorato per Charlotte Stephansen, MD. Charlotte Stephansen sarà il primo investigatore incaricato di includere i pazienti ed eseguirà tutte le valutazioni cliniche e le acquisizioni di immagini durante il ricovero per l'impianto di CRT e al follow-up di sei mesi. Sarà anche responsabile dell'analisi dei dati dopo il completamento dello studio.

I risultati saranno pubblicati su riviste internazionali sottoposte a revisione paritaria e dovrebbero portare ad almeno tre articoli. Nessuno degli investigatori ha conflitti di interesse da dichiarare.

Lo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki II. Lo studio sarà approvato dai comitati della regione della Danimarca centrale sull'etica della ricerca sanitaria, segnalato all'Agenzia danese per la protezione dei dati e registrato su ClinicalTrials.gov.

Prospettiva:

Nessuno studio prospettico randomizzato ha precedentemente studiato l'effetto di una strategia di trattamento CRT mirata alla risincronizzazione elettrica ottimale ottenuta guidando il posizionamento dell'elettrocatetere LV nella regione del miocardio con l'ultima attivazione elettrica combinata con l'ottimizzazione elettrica VV post-impianto per restringere la larghezza del QRS stimolato.

Si prevede che questo metodo migliori la risposta alla CRT. I costi umani ed economici della CRT nei non-responder dovrebbero quindi essere ridotti. Se in questo studio si ottiene un aumento eccessivo della LVEF, sarà possibile prevenire e alleviare i sintomi invalidanti e ridurre la mortalità in pazienti selezionati con insufficienza cardiaca in futuro. Si prevede che l'utilità e i potenziali benefici della partecipazione a questo studio equivalgano ai rischi di esposizione alle radiazioni ionizzanti, ai possibili effetti collaterali e ai disagi per il paziente.

Riferimenti:

Consultare il capitolo di riferimento