Studio sulla sicurezza e sulla determinazione della dose di NS-065/NCNP-01 nei ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne (DMD)
Uno studio di fase II per determinare la dose per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di NS-065/NCNP-01 nei ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne (DMD)
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo è uno studio di fase II, multicentrico, a 2 periodi, randomizzato, controllato con placebo, per la determinazione della dose di NS-065/NCNP-01 somministrato per infusione una volta alla settimana per 24 settimane a ragazzi deambulanti di età compresa tra 4 e <10 anni con DMD. Saranno arruolate due coorti a livello di dose. Il periodo 1 di questo studio sarà condotto in doppio cieco. I pazienti randomizzati riceveranno infusioni endovenose settimanali di NS-065/NCNP-01 o placebo per le prime 4 settimane di partecipazione (Periodo 1) e NS-065/NCNP-01 mediante infusione endovenosa per le settimane 5-24 (20 settimane di trattamento attivo trattamento - Periodo 2). L'analisi dei dati sulla sicurezza del Periodo 1 della coorte con dose di 40 mg/kg sarà completata prima dell'arruolamento dei pazienti nella coorte con dose di 80 mg/kg.
I pazienti che completano lo studio di 24 settimane saranno idonei per uno studio di estensione in aperto.
L'efficacia clinica sarà valutata durante visite di studio regolarmente programmate, inclusi test funzionali come il test del cammino di sei minuti (6MWT), il tempo per stare in piedi (TTSTAND), il tempo per correre/camminare per 10 metri (TTRW), il tempo per salire 4 scale ( TTCLIMB) e il test muscolare quantitativo (QMT). Tutti i pazienti saranno sottoposti a una biopsia muscolare del bicipite al basale e una seconda biopsia muscolare alla settimana 24.
La sicurezza sarà valutata attraverso la raccolta di eventi avversi (AE), esami di laboratorio del sangue e delle urine, elettrocardiogrammi (ECG), segni vitali ed esami fisici durante lo studio.
Verranno prelevati campioni di sangue seriali in quattro delle visite di studio per valutare la farmacocinetica del farmaco in studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada
- Alberta Children's Hospital
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California
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Sacramento, California, Stati Uniti, 95817
- UC Davis
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Florida
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Gainesville, Florida, Stati Uniti
- University of Florida Health
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Illinois
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Chicago, Illinois, Stati Uniti
- Lurie Children's Hospital
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Stati Uniti
- Washington University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Stati Uniti
- Duke University Medical Center
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Virginia
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Richmond, Virginia, Stati Uniti
- Children's Hospital of Richmond at VCU
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschio ≥ 4 anni e <10 anni di età
- Mutazione/i DMD confermata/e nel gene della distrofina che è suscettibile di saltare l'esone 53 per ripristinare il frame di lettura dell'mRNA della distrofina;
- In grado di camminare autonomamente senza dispositivi di assistenza;
- Capacità di completare le valutazioni del tempo per stare in piedi, del tempo per correre/camminare e del tempo per arrampicarsi;
- Dose stabile di glucocorticoidi per almeno 3 mesi
Criteri di esclusione:
- Malattia acuta entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio;
- Evidenza di cardiomiopatia sintomatica. [Nota: l'anomalia cardiaca asintomatica all'esame non sarebbe esclusiva];
- Grave allergia o ipersensibilità ai farmaci;
- Gravi problemi comportamentali o cognitivi che precludono la partecipazione allo studio, secondo l'opinione dello sperimentatore;
- Condizioni mediche precedenti o in corso, anamnesi, risultati fisici o anomalie di laboratorio che potrebbero influire sulla sicurezza, rendere improbabile che il trattamento e il follow-up siano completati correttamente o compromettere la valutazione dei risultati dello studio, secondo l'opinione dello sperimentatore;
- - Il paziente sta assumendo qualsiasi altro farmaco sperimentale attualmente o entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; O
- - Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione prevista del farmaco in studio o è previsto un intervento chirurgico in qualsiasi momento durante la durata dello studio;
- Il paziente ha precedentemente partecipato a questo studio o a qualsiasi altro studio durante il quale è stato somministrato NS-065/NCNP-01.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: NS-065/NCNP-01 40mg/kg
A sei pazienti con DMD confermata con delezioni genetiche suscettibili di skipping dell'esone 53 verrà somministrata un'infusione endovenosa di NS-065/NCNP-01 alla dose di 40 mg/kg una volta alla settimana per 24 settimane
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Sperimentale: NS-065/NCNP-01 80mg/kg
A sei pazienti con DMD confermata con delezioni genetiche suscettibili di skipping dell'esone 53 verrà somministrata un'infusione endovenosa di NS-065/NCNP-01 80 mg/kg una volta alla settimana per 24 settimane
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Comparatore placebo: Placebo
A due pazienti in ciascuno dei gruppi di dose verrà somministrato placebo come infusione endovenosa una volta alla settimana per 4 settimane seguite da 20 settimane di trattamento in aperto
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Incidenza di eventi avversi valutata da CTCAE v4.0.
Lasso di tempo: 24 settimane di trattamento
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Gli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati riassunti per il Periodo 1 confrontando la dose bassa con la dose alta rispetto al placebo e per il Periodo 2 tra la coorte a bassa dose e la coorte ad alta dose. I TEAE sono stati riassunti sia a livello di paziente per numero di TEAE, massima gravità, relazione, azione ed esito, sia a livello di TEAE (riassunto degli eventi) per sistema di organi e termine preferito TEAE, nonché gravità, relazione, azione ed esito. È stato utilizzato il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versione 20.1 e la classificazione dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). |
24 settimane di trattamento
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Produzione di distrofina mediante Western Blot
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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La percentuale di normale produzione di distrofina nelle biopsie muscolari dei partecipanti allo studio al basale e dopo 24 settimane di trattamento è stata misurata mediante Western blot. Per analizzare l'induzione della distrofina, sono state prelevate biopsie da un muscolo bicipite al basale e dall'altro muscolo bicipite dopo 24 settimane di trattamento. I campioni muscolari sono stati congelati e consegnati a un laboratorio centrale. Tutti i ricercatori di laboratorio sono rimasti ciechi rispetto all'identità del campione. I livelli di proteina distrofina sono stati valutati utilizzando curve standard su ciascun gel (range da 0-25% dei livelli normali) generate mescolando 5 campioni di controllo normali con un campione di DMD. |
Basale e 24 settimane di trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Produzione di distrofina mediante RT-PCR per mRNA - Percentuale di esoni saltati - Molarità
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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L'alterazione dello splicing dell'mRNA è stata misurata mediante RT-PCR delle trascrizioni dell'mRNA della distrofina da una biopsia muscolare del paziente al basale e dopo 24 settimane di trattamento. Per analizzare l'induzione della distrofina, sono state prelevate biopsie da un muscolo bicipite al basale e dall'altro muscolo bicipite dopo 24 settimane di trattamento. I campioni muscolari sono stati congelati e consegnati a un laboratorio centrale. Tutti i ricercatori di laboratorio sono rimasti ciechi rispetto all'identità del campione. Per RT-PCR, le bande corrispondenti a versioni specifiche dell'mRNA della distrofina giuntato sono state visualizzate mediante elettroforesi su gel e sono state confrontate le quantità di diverse isoforme di mRNA. |
Basale e 24 settimane di trattamento
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Produzione di distrofina mediante spettrometria di massa
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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La produzione della proteina distrofina è stata misurata mediante metodi di spettrometria di massa con isotopi stabili da una biopsia muscolare del paziente al basale e dopo 24 settimane di trattamento. Per analizzare l'induzione della distrofina, sono state prelevate biopsie da un muscolo bicipite al basale e dall'altro muscolo bicipite dopo 24 settimane di trattamento. I campioni muscolari sono stati congelati e consegnati a un laboratorio centrale. Tutti i ricercatori di laboratorio sono rimasti ciechi rispetto all'identità del campione. I peptidi della distrofina sono stati identificati e quantificati mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni a nanoflusso in fase inversa con spettrometria di massa ad alta risoluzione. |
Basale e 24 settimane di trattamento
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Produzione di distrofina mediante immunofluorescenza
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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La produzione della proteina distrofina è stata misurata mediante metodi di colorazione con immunofluorescenza da una biopsia muscolare del paziente al basale e dopo 24 settimane di trattamento. Per analizzare l'induzione della distrofina, sono state prelevate biopsie da un muscolo bicipite al basale e dall'altro muscolo bicipite dopo 24 settimane di trattamento. I campioni muscolari sono stati congelati e consegnati a un laboratorio centrale. Tutti i ricercatori di laboratorio sono rimasti ciechi rispetto all'identità del campione. La colorazione con immunofluorescenza per la distrofina è stata eseguita su sezioni di biopsia muscolare seriale in duplicato. |
Basale e 24 settimane di trattamento
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Variazione rispetto al basale della forza muscolare misurata dal test muscolare quantitativo (QMT).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: test muscolare quantitativo (QMT).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Variazione rispetto al basale della distanza percorsa nel Six-Minute Walk Test (6MWT).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: Six-Minute Walk Test (6MWT).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Cambia dalla linea di base in tempo per salire 4 gradini (TTCLIMB).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: tempo per salire 4 scale (TTCLIMB).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Modifica dalla linea di base in tempo per salire 4 scale (TTCLIMB) Velocità
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: tempo per correre/camminare per 10 metri (TTRW).
I risultati sono stati convertiti in velocità (metro/tempo).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Modifica del tempo dal basale alla corsa/camminata per 10 metri (TTRW).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: tempo per correre/camminare per 10 metri (TTRW).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Modifica del tempo dal basale alla velocità di corsa/camminata per 10 metri (TTRW).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: tempo per correre/camminare per 10 metri (TTRW).
I risultati sono stati convertiti in velocità (metro/tempo).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Modifica rispetto al basale nel tempo di attesa (TTSTAND)
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: tempo di attesa (TTSTAND)
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Variazione dalla linea di base nella velocità del tempo di sosta (TTSTAND).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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Un endpoint secondario di efficacia è stato confrontato con la visita pre-infusione: tempo di attesa (TTSTAND). I risultati sono stati convertiti in velocità (aumento/tempo).
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Variazione rispetto al basale nel punteggio della valutazione ambulatoriale North Star (NSAA).
Lasso di tempo: Basale e 24 settimane di trattamento
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La NSAA è una scala funzionale ideata per l'uso in bambini deambulanti affetti da distrofia muscolare di Duchenne (DMD).
Consiste di 17 attività classificate 0 (impossibile eseguire), 1 (esegue con modifiche), 2 (movimento normale).
Valuta le abilità necessarie per rimanere deambulanti che si sono dimostrate deteriorarsi progressivamente nei pazienti DMD non trattati, così come in altre distrofie muscolari come la distrofia muscolare di Becker.
Il punteggio totale NSAA varia da 0 a 34, con un punteggio di 34 che implica una funzione normale.
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Basale e 24 settimane di trattamento
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Paula R. Clemens, MD, University of Pittsburgh
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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- NS-065/NCNP-01-201
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