Estudio de búsqueda de seguridad y dosis de NS-065/NCNP-01 en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD)
Un estudio de búsqueda de dosis de fase II para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de NS-065/NCNP-01 en niños con distrofia muscular de Duchenne (DMD)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase II, multicéntrico, de 2 períodos, aleatorizado, controlado con placebo, de búsqueda de dosis de NS-065/NCNP-01 administrado por infusión una vez por semana durante 24 semanas a niños ambulantes de 4 a <10 años con DMD. Se inscribirán dos cohortes de niveles de dosis. El período 1 de este estudio se llevará a cabo de forma doble ciego. Los pacientes aleatorizados recibirán infusiones IV semanales de NS-065/NCNP-01 o placebo durante las primeras 4 semanas de su participación (Período 1) y NS-065/NCNP-01 mediante infusión IV durante las semanas 5-24 (20 semanas de actividad). tratamiento - Período 2). El análisis de los datos de seguridad del Período 1 de la cohorte de dosis de 40 mg/kg se completará antes de inscribir a los pacientes en la cohorte de dosis de 80 mg/kg.
Los pacientes que completen el estudio de 24 semanas serán elegibles para un estudio de extensión abierto.
La eficacia clínica se evaluará en visitas de estudio programadas regularmente, incluidas pruebas funcionales como la prueba de caminata de seis minutos (6MWT), tiempo para ponerse de pie (TTSTAND), tiempo para correr/caminar 10 metros (TTRW), tiempo para subir 4 escaleras ( TTCLIB) y la prueba muscular cuantitativa (QMT). A todos los pacientes se les realizará una biopsia muscular del bíceps al inicio del estudio y una segunda biopsia muscular en la semana 24.
La seguridad se evaluará mediante la recopilación de eventos adversos (EA), análisis de laboratorio de sangre y orina, electrocardiogramas (ECG), signos vitales y exámenes físicos durante todo el estudio.
Se tomarán muestras de sangre en serie en cuatro de las visitas del estudio para evaluar la farmacocinética del fármaco del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá
- Alberta Children's Hospital
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California
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Sacramento, California, Estados Unidos, 95817
- UC Davis
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos
- University of Florida Health
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Illinois
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Chicago, Illinois, Estados Unidos
- Lurie Children's Hospital
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos
- Washington University
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos
- Duke University Medical Center
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos
- Children's Hospital of Richmond at VCU
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Varón ≥ 4 años y < 10 años de edad
- Mutaciones confirmadas de DMD en el gen de la distrofina que se pueden omitir en el exón 53 para restaurar el marco de lectura del ARNm de la distrofina;
- Capaz de caminar de forma independiente sin dispositivos de asistencia;
- Capacidad para completar las evaluaciones de tiempo para ponerse de pie, tiempo para correr/caminar y tiempo para escalar;
- Dosis estable de glucocorticoide durante al menos 3 meses
Criterio de exclusión:
- Enfermedad aguda dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio;
- Evidencia de miocardiopatía sintomática. [Nota: la anomalía cardíaca asintomática en la investigación no sería excluyente];
- Alergia severa o hipersensibilidad a medicamentos;
- Problemas cognitivos o conductuales graves que impiden la participación en el estudio, en opinión del Investigador;
- Condición médica anterior o en curso, historial médico, hallazgos físicos o anormalidades de laboratorio que podrían afectar la seguridad, hacer que sea poco probable que el tratamiento y el seguimiento se completen correctamente o perjudiquen la evaluación de los resultados del estudio, en opinión del Investigador;
- El paciente está tomando cualquier otro fármaco en investigación actualmente o dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio; o
- El paciente se ha sometido a una cirugía dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración anticipada del medicamento del estudio o la cirugía está planificada para cualquier momento durante la duración del estudio;
- El paciente participó anteriormente en este estudio o en cualquier otro estudio durante el cual se administró NS-065/NCNP-01.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: NS-065/NCNP-01 40 mg/kg
A seis pacientes con DMD confirmada con deleciones genéticas susceptibles de omitir el exón 53 se les administrará una infusión intravenosa de 40 mg/kg de NS-065/NCNP-01 una vez a la semana durante 24 semanas.
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Experimental: NS-065/NCNP-01 80 mg/kg
A seis pacientes con DMD confirmada con deleciones genéticas susceptibles de omitir el exón 53 se les administrará una infusión intravenosa de 80 mg/kg de NS-065/NCNP-01 una vez a la semana durante 24 semanas.
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Comparador de placebos: Placebo
A dos pacientes de cada uno de los grupos de dosis se les administrará placebo como infusión intravenosa una vez a la semana durante 4 semanas, seguido de 20 semanas de tratamiento abierto.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos evaluados por CTCAE v4.0.
Periodo de tiempo: 24 semanas de tratamiento
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Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) se resumieron para el Período 1 comparando la dosis baja con la dosis alta con el placebo y para el Período 2 entre la cohorte de dosis baja y la cohorte de dosis alta. Los TEAE se resumieron tanto a nivel de paciente por número de TEAE, mayor gravedad, relación, acción y resultado como a nivel de TEAE (resumen de eventos) por sistema de órganos y término preferido TEAE, así como gravedad, relación, acción y resultado. Se utilizó el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) versión 20.1 y la calificación Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). |
24 semanas de tratamiento
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Producción de distrofina por Western Blot
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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El porcentaje de producción normal de distrofina en biopsias musculares de los participantes del estudio al inicio del estudio y después de 24 semanas de tratamiento se midió mediante transferencia Western. Para analizar la inducción de distrofina, se tomaron biopsias de un músculo bíceps al inicio y del otro músculo bíceps después de 24 semanas de tratamiento. Las muestras de músculo se congelaron instantáneamente y se enviaron a un laboratorio central. Todos los investigadores de laboratorio permanecieron ciegos a la identidad de la muestra. Los niveles de proteína distrofina se evaluaron utilizando curvas estándar en cada gel (rango de 0 a 25 % de los niveles normales) generadas al mezclar 5 muestras de control normales con una muestra de DMD. |
Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Producción de distrofina por RT-PCR para ARNm - Porcentaje de exones omitidos - Molaridad
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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La alteración del empalme del ARNm se midió mediante RT-PCR de transcritos de ARNm de distrofina de una biopsia muscular del paciente al inicio y después de 24 semanas de tratamiento. Para analizar la inducción de distrofina, se tomaron biopsias de un músculo bíceps al inicio y del otro músculo bíceps después de 24 semanas de tratamiento. Las muestras de músculo se congelaron instantáneamente y se enviaron a un laboratorio central. Todos los investigadores de laboratorio permanecieron ciegos a la identidad de la muestra. Para RT-PCR, las bandas correspondientes a versiones específicas del ARNm de distrofina empalmado se visualizaron mediante electroforesis en gel y se compararon las cantidades de diferentes isoformas de ARNm. |
Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Producción de distrofina por espectrometría de masas
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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La producción de proteína distrofina se midió mediante métodos de espectrometría de masas de isótopos estables a partir de una biopsia muscular del paciente al inicio y después de 24 semanas de tratamiento. Para analizar la inducción de distrofina, se tomaron biopsias de un músculo bíceps al inicio y del otro músculo bíceps después de 24 semanas de tratamiento. Las muestras de músculo se congelaron instantáneamente y se enviaron a un laboratorio central. Todos los investigadores de laboratorio permanecieron ciegos a la identidad de la muestra. Los péptidos de distrofina se identificaron y cuantificaron mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de nanoflujo de fase inversa con espectrometría de masas de alta resolución. |
Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Producción de distrofina por inmunofluorescencia
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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La producción de proteína distrofina se midió mediante métodos de tinción de inmunofluorescencia a partir de una biopsia muscular del paciente al inicio y después de 24 semanas de tratamiento. Para analizar la inducción de distrofina, se tomaron biopsias de un músculo bíceps al inicio y del otro músculo bíceps después de 24 semanas de tratamiento. Las muestras de músculo se congelaron instantáneamente y se enviaron a un laboratorio central. Todos los investigadores de laboratorio permanecieron ciegos a la identidad de la muestra. La tinción de inmunofluorescencia para distrofina se realizó en secciones de biopsia muscular en serie por duplicado. |
Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde el inicio en la fuerza muscular medida por la prueba muscular cuantitativa (QMT).
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: prueba muscular cuantitativa (QMT).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde el inicio en la distancia recorrida en la prueba de caminata de seis minutos (6MWT).
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó una variable secundaria de eficacia con la visita previa a la infusión: prueba de marcha de seis minutos (6MWT).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde la línea de base en el tiempo para subir 4 escaleras (TTCLIMB).
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: tiempo para subir 4 escaleras (TTCLIMB).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde la línea de base en el tiempo para subir 4 escaleras (TTCLIMB) Velocidad
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: tiempo para correr/caminar 10 metros (TTRW).
Los resultados se convirtieron en velocidad (metro/tiempo).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde la línea de base en el tiempo para correr/caminar 10 metros (TTRW).
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: tiempo para correr/caminar 10 metros (TTRW).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde la línea de base en el tiempo hasta la velocidad de carrera/caminata de 10 metros (TTRW).
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: tiempo para correr/caminar 10 metros (TTRW).
Los resultados se convirtieron en velocidad (metro/tiempo).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde la línea de base en el tiempo para ponerse de pie (TTSTAND)
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: tiempo para ponerse de pie (TTSTAND)
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde la línea de base en la velocidad de tiempo para ponerse de pie (TTSTAND)
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Se comparó un criterio de valoración de eficacia secundario con la visita previa a la infusión: tiempo para ponerse de pie (TTSTAND). Los resultados se convirtieron en velocidad (ascenso/tiempo).
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Cambio desde el inicio en la puntuación de la evaluación ambulatoria de North Star (NSAA).
Periodo de tiempo: Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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La NSAA es una escala funcional diseñada para su uso en niños ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Consta de 17 actividades calificadas 0 (incapaz de realizar), 1 (realiza con modificaciones), 2 (movimiento normal).
Evalúa las habilidades necesarias para permanecer ambulante que se ha encontrado que se deterioran progresivamente en pacientes con DMD no tratados, así como en otras distrofias musculares como la Distrofia Muscular de Becker.
La puntuación total de la NSAA oscila entre 0 y 34, y una puntuación de 34 implica un funcionamiento normal.
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Línea de base y 24 semanas de tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Paula R. Clemens, MD, University of Pittsburgh
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Fechas de registro del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- NS-065/NCNP-01-201
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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