Valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e della tollerabilità della bedaquilina in neonati, bambini e adolescenti con infezione da HIV e non con tubercolosi multiresistente

Criterio di inclusione:

• Genitore/tutore legale disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio; inoltre, ove applicabile in base alle politiche e procedure locali dell'Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC), il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso scritto per la partecipazione allo studio.

• Età all'iscrizione:

  • Coorte 1: età pari o superiore a 6 anni ma inferiore a 18 anni
  • Coorte 2: 2 anni o più ma meno di 6 anni
  • Coorte 3: 0 mesi di età o più ma meno di 2 anni

• Peso all'iscrizione:

  • Coorte 1: almeno 15 kg
  • Coorte 2: almeno 7 kg
  • Coorte 3: almeno 3 kg
• Stato HIV documentato come definito nel protocollo per partecipanti con infezione da HIV e partecipanti non infetti da HIV.

• Tubercolosi multifarmaco resistente (MDR-TB) confermata o probabile: MDR-TB intratoracica (polmonare) confermata e/o una qualsiasi delle seguenti forme di tubercolosi extratoracica (TBC):

  • Linfadenite periferica da tubercolosi
  • Versamento pleurico o lesioni pleuriche fibrotiche
  • Meningite da tubercolosi di stadio 1
  • TBC miliare e addominale,
  • Altre forme non disseminate di tubercolosi
  • Ulteriori informazioni su questo criterio sono disponibili nel protocollo.
• Iniziato con un regime MDR-TB di base ottimizzato secondo la decisione terapeutica di routine, almeno due settimane ma non più di 12 settimane prima dell'arruolamento e tollerando bene il regime al momento dell'arruolamento.
• In caso di infezione da HIV: avviato un regime di terapia antiretrovirale (ART) accettabile definito come zidovudina (ZDV) + lamivudina (3TC) + abacavir (ABC), nevirapina (NVP) + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) o una classe di integrasi aggiuntiva farmaco incluso raltegravir, dolutegravir o un altro regime approvato in anticipo dal team del protocollo e dallo sponsor dello studio almeno due settimane prima dell'arruolamento.
• Se maschio e impegnato in un'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza della partner femminile: Accetta di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad es. Preservativo maschile) durante le prime 28 settimane di studio (ad es., fino a quattro settimane dopo l'interruzione di bedaquilina [BDQ ]).
• Se femmina e potenzialmente riproduttiva, definita come aver raggiunto il menarca e non aver subito una procedura di sterilizzazione documentata (isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingotomia): test di gravidanza negativo allo screening entro 48 ore prima dell'arruolamento.
• Se femmina, di potenziale riproduttivo (definito nel protocollo) e impegnata in attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza: Accetta di evitare la gravidanza e di utilizzare almeno due dei seguenti metodi contraccettivi durante l'intero periodo di partecipazione allo studio: preservativi, diaframma o cappuccio cervicale, dispositivo contraccettivo intrauterino (IUCD), contraccezione a base ormonale. È necessario che il metodo sia stato avviato al momento dell'ingresso nello studio.
• Tra i partecipanti alla coorte 3, nessuna documentazione che stimasse l'età gestazionale alla nascita fosse inferiore a 37 settimane. Nota: i neonati nati da donne con infezione da HIV saranno idonei per l'arruolamento nella Coorte 3 indipendentemente dalla modalità di alimentazione e dall'assunzione di farmaci antiretrovirali (ARV) per la prevenzione delle trasmissioni perinatali.

Criteri di esclusione:

• Una condizione medica attiva clinicamente significativa o concomitante malattia grave (Grado 3 o superiore) o condizione di salute in rapido deterioramento (esclusa la tubercolosi), inclusa l'immunodeficienza (esclusa l'infezione da HIV), che, secondo il ricercatore del sito, sarebbe peggiorata dalla partecipazione nello studio o impedirebbe un'adeguata partecipazione allo studio, o che renderebbe difficile l'attuazione del protocollo o l'interpretazione dei risultati dello studio, o altrimenti renderebbe il partecipante un candidato scarso per una sperimentazione clinica.
• Manifestazioni extrapolmonari gravi note o presunte di tubercolosi, inclusa la meningite da tubercolosi di grado 2 e 3 e la tubercolosi osteo-articolare.
• Incinta o in allattamento.
• Un'aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci o una storia di malattie cardiache (insufficienza cardiaca, malattia coronarica) che aumenta il rischio di torsione di punta.
• Intervallo QTcF medio superiore a 460 ms (valore medio dell'intervallo QT, corretto utilizzando la correzione Fredericia, su elettrocardiogramma [ECG] eseguito in triplicato).
• Alterazioni dell'ECG clinicamente rilevanti incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, onde Q patologiche (definite come superiori a 40 ms o profondità superiori a 0,4-0,5 mV); evidenza di preeccitazione ventricolare; evidenza di blocco di branca sinistro completo o incompleto o blocco di branca destro completo o incompleto; evidenza di blocco cardiaco di secondo o terzo grado; ritardo di conduzione intraventricolare con durata del QRS superiore a 120 ms; bradicardia legata all'età come definita da frequenza sinusale inferiore al limite inferiore come indicato nel protocollo.
• Storia personale o familiare nota di sindrome del QT lungo.

• Avere un Grado 2 o superiore per una qualsiasi delle seguenti anomalie al momento dello screening o nota entro 30 giorni prima dell'arruolamento secondo la tabella DAIDS per la classificazione della gravità degli eventi avversi adulti e pediatrici ("DAIDS AE Grading Table"), corretta Versione 2.1, datata luglio 2017:

  • Conta assoluta dei neutrofili
  • Creatinina
  • Aspartato aminotransferasi (AST)
  • Alanina aminotransferasi (ALT)
  • Bilirubina totale, o 1,5 volte il limite superiore del normale accompagnato da un aumento di Grado 2 o superiore nel test di funzionalità epatica (LFT)
  • È possibile ripetere il test e lo screening delle anomalie sopra elencate purché venga rispettato il periodo di screening di 30 giorni. Gli ultimi/ultimi valori verranno utilizzati ai fini delle decisioni finali di screening.
• Aver partecipato ad altri studi clinici con agenti o dispositivi sperimentali, entro otto settimane prima dell'arruolamento.
• Attualmente sta assumendo uno qualsiasi dei farmaci non consentiti specificati nel protocollo. Se si assumono farmaci non consentiti, è richiesto un "periodo di sospensione" di tre giorni o più prima dell'ingresso.