Evaluering af farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​bedaquilin hos HIV-inficerede og HIV-ikke-inficerede spædbørn, børn og unge med multiresistent tuberkulose

Inklusionskriterier:

• Forælder/værge, der er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesdeltagelse; Derudover er deltageren villig og i stand til at give skriftligt samtykke til undersøgelsesdeltagelse, når det er relevant i henhold til det lokale Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC) politikker og procedurer.

• Alder ved tilmelding:

  • Kohorte 1: 6 år eller ældre, men yngre end 18 år
  • Kohorte 2: 2 år eller ældre, men yngre end 6 år
  • Kohorte 3: 0 måneder eller ældre, men yngre end 2 år

• Vægt ved tilmelding:

  • Kohorte 1: Mindst 15 kg
  • Kohorte 2: Mindst 7 kg
  • Kohorte 3: Mindst 3 kg
• Dokumenteret HIV-status som defineret i protokollen for HIV-inficerede deltagere og HIV-ikke-inficerede deltagere.

• Enten bekræftet eller sandsynlig multilægemiddelresistent tuberkulose (MDR-TB): Bekræftet intrathorax (pulmonal) MDR-TB og/eller en af ​​følgende former for ekstrathorakal tuberkulose (TB):

  • Perifer TB lymfadenitis
  • Pleural effusion eller fibrotiske pleurale læsioner
  • Fase 1 TB meningitis
  • Miliær og abdominal TB,
  • Andre ikke-udbredte former for tuberkulose
  • Mere information om dette kriterium kan findes i protokollen.
• Påbegyndt på et optimeret baggrunds-MDR-TB-regime i henhold til rutinemæssig behandlingsbeslutning, mindst to uger, men ikke mere end 12 uger før indskrivning, og tolererer kuren godt ved indskrivning.
• Hvis HIV-inficeret: Påbegyndte et acceptabelt antiretroviral terapi (ART) regime defineret som zidovudin (ZDV) + lamivudin (3TC) + abacavir (ABC), nevirapin (NVP) + 2 nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) eller en yderligere integraseklasse lægemiddel inklusive raltegravir, dolutegravir eller et andet regime, der er godkendt på forhånd af protokolteamet og studiesponsoren mindst to uger før tilmelding.
• Hvis han er mand og deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet af den kvindelige partner: Indvilliger i at bruge en barrieremetode til prævention (dvs. mandligt kondom) i løbet af de første 28 uger af undersøgelsen (dvs. indtil fire uger efter seponering af bedaquilin [BDQ ]).
• Hvis kvinde og af reproduktionspotentiale, defineret som at have nået menarche og ikke have gennemgået en dokumenteret steriliseringsprocedure (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller salpingotomi): Negativ graviditetstest ved screening inden for 48 timer før indskrivning.
• Hvis kvinde, af reproduktionspotentiale (defineret i protokollen), og involverer sig i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet: Indvilliger i at undgå graviditet og at bruge mindst to af følgende præventionsmetoder i hele undersøgelsesperioden: kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte, intrauterin præventionsanordning (IUCD), hormonbaseret prævention. Det kræves, at metoden skulle have været påbegyndt på tidspunktet for studiestart.
• Blandt deltagere i kohorte 3 var der ingen dokumentation for, at den anslåede gestationsalder ved fødslen var mindre end 37 uger. Bemærk: Spædbørn født af HIV-inficerede kvinder vil være berettiget til tilmelding i kohorte 3 uanset fodringsmåde og modtagelse af antiretrovirale lægemidler (ARV'er) til forebyggelse af perinatale transmissioner.

Ekskluderingskriterier:

• En klinisk signifikant aktiv medicinsk tilstand eller samtidig alvorlig (grad 3 eller højere) sygdom eller hurtigt forværret helbredstilstand (eksklusive tuberkulose), inklusive immundefekt (eksklusive HIV-infektion), som efter undersøgelsesstedets vurdering ville blive forværret ved deltagelse i undersøgelsen eller ville forhindre passende deltagelse i forsøget, eller som ville gøre implementering af protokollen eller fortolkning af undersøgelsesresultaterne vanskelig, eller på anden måde gøre deltageren til en dårlig kandidat til et klinisk forsøg.
• Kendte eller formodede alvorlige ekstrapulmonale manifestationer af TB, herunder grad 2 og 3 TB meningitis og osteo-artikulær TB.
• Gravid eller ammende.
• En betydelig hjertearytmi, der kræver medicin eller en historie med hjertesygdom (hjertesvigt, koronararteriesygdom), der øger risikoen for Torsade de Pointes.
• Gennemsnitlig QTcF-interval på mere end 460 ms (middelværdi af QT-interval, korrigeret ved hjælp af Fredericia-korrektion, på elektrokardiogram [EKG] udført i tre eksemplarer).
• Klinisk relevante EKG-ændringer inklusive, men ikke begrænset til, patologiske Q-bølger (defineret som større end 40 ms eller dybde større end 0,4-0,5 mV); tegn på ventrikulær præ-excitation; bevis for fuldstændig eller ufuldstændig venstre bundt grenblok eller højre bundt grenblok; tegn på anden eller tredje grads hjerteblokade; intraventrikulær ledningsforsinkelse med QRS-varighed på mere end 120 ms; aldersrelateret bradykardi som defineret ved sinusfrekvens mindre end den nedre grænse som angivet i protokollen.
• Kendt personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.

• At have en grad 2 eller højere for nogen af ​​følgende abnormiteter på screeningstidspunktet eller kendt inden for 30 dage før tilmelding i henhold til DAIDS-tabellen for graduering af sværhedsgraden af ​​voksne og pædiatriske bivirkninger ("DAIDS AE-graderingstabel"), korrigeret Version 2.1, dateret juli 2017:

  • Absolut neutrofiltal
  • Kreatinin
  • Aspartataminotransferase (AST)
  • Alanin aminotransferase (ALT)
  • Total bilirubin eller 1,5 gange øvre normalgrænse ledsaget af grad 2 eller højere stigning i leverfunktionstest (LFT)
  • Gentestning og screening af de ovenfor anførte abnormiteter kan udføres, så længe screeningsperioden på 30 dage overholdes. De sidste/seneste værdier vil blive brugt til endelige screeningsbeslutninger.
• Efter at have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmidler eller udstyr inden for otte uger før tilmelding.
• Tager i øjeblikket nogen af ​​de forbudte medicin, der er angivet i protokollen. Hvis du tager nogen form for forbudt medicin, kræves en "udvaskningsperiode" på tre dage eller mere før indrejse.