Avaliação da farmacocinética, segurança e tolerabilidade da bedaquilina em bebês, crianças e adolescentes infectados e não infectados pelo HIV com tuberculose multirresistente

Critério de inclusão:

• Pai/responsável legal disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para participação no estudo; além disso, quando aplicável de acordo com as políticas e procedimentos locais do Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética (CE), o participante está disposto e é capaz de fornecer consentimento por escrito para a participação no estudo.

• Idade na inscrição:

  • Coorte 1: 6 anos de idade ou mais, mas com menos de 18 anos de idade
  • Coorte 2: 2 anos de idade ou mais, mas menos de 6 anos de idade
  • Coorte 3: 0 meses de idade ou mais, mas menos de 2 anos de idade

• Peso na inscrição:

  • Coorte 1: Pelo menos 15 kg
  • Coorte 2: Pelo menos 7 kg
  • Coorte 3: Pelo menos 3 kg
• Status de HIV documentado conforme definido no protocolo para participantes infectados pelo HIV e participantes não infectados pelo HIV.

• Tuberculose multirresistente confirmada ou provável (TB-MDR): TB-MDR intratorácica (pulmonar) confirmada e/ou qualquer uma das seguintes formas de tuberculose extratorácica (TB):

  • Linfadenite tuberculosa periférica
  • Derrame pleural ou lesões pleurais fibróticas
  • Meningite TB estágio 1
  • TB miliar e abdominal,
  • Outras formas não disseminadas da tuberculose
  • Mais informações sobre este critério podem ser encontradas no protocolo.
• Iniciado em um regime de base MDR-TB otimizado de acordo com a decisão de tratamento de rotina, pelo menos duas semanas, mas não mais de 12 semanas antes da inscrição e tolerando bem o regime na inscrição.
• Se infectado pelo HIV: iniciou um regime de terapia antirretroviral (ART) aceitável definido como zidovudina (ZDV) + lamivudina (3TC) + abacavir (ABC), nevirapina (NVP) + 2 nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs) ou uma classe adicional de integrase medicamento incluindo raltegravir, dolutegravir ou outro regime aprovado previamente pela equipe do protocolo e pelo patrocinador do estudo pelo menos duas semanas antes da inscrição.
• Se for do sexo masculino e estiver envolvido em atividade sexual que possa levar à gravidez da parceira: Concorda em usar um método contraceptivo de barreira (ou seja, preservativo masculino) durante as primeiras 28 semanas do estudo (ou seja, até quatro semanas após a descontinuação da bedaquilina [BDQ ]).
• Se mulher e com potencial reprodutivo, definido como tendo atingido a menarca e não tendo sido submetido a um procedimento de esterilização documentado (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingotomia): teste de gravidez negativo na triagem dentro de 48 horas antes da inscrição.
• Se mulher, com potencial reprodutivo (definido no protocolo) e praticando atividade sexual que possa levar à gravidez: concorda em evitar a gravidez e usar pelo menos dois dos seguintes métodos contraceptivos durante todo o período de participação no estudo: preservativos, diafragma ou capuz cervical, dispositivo anticoncepcional intrauterino (DIU), contracepção hormonal. É necessário que o método tenha sido iniciado no momento da entrada no estudo.
• Entre os participantes da Coorte 3, nenhuma documentação que estimou a idade gestacional no nascimento foi inferior a 37 semanas. Nota: Crianças nascidas de mulheres infectadas pelo HIV serão elegíveis para inscrição na Coorte 3 independentemente do modo de alimentação e recebimento de medicamentos antirretrovirais (ARVs) para prevenção de transmissões perinatais.

Critério de exclusão:

• Uma condição médica ativa clinicamente significativa ou doença grave concomitante (Grau 3 ou superior) ou condição de saúde em rápida deterioração (excluindo TB), incluindo deficiência imunológica (excluindo infecção por HIV), que, na opinião do investigador do centro, seria agravada pela participação no estudo ou impediria a participação apropriada no ensaio, ou tornaria difícil a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, ou tornaria o participante um candidato ruim para um ensaio clínico.
• Manifestações extrapulmonares graves conhecidas ou presumidas de TB, incluindo meningite de Graus 2 e 3 e TB osteoarticular.
• Grávida ou lactante.
• Uma arritmia cardíaca significativa que requer medicação ou um histórico de doença cardíaca (insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana) que aumenta o risco de Torsade de Pointes.
• Intervalo QTcF médio superior a 460 ms (valor médio do intervalo QT, corrigido usando a correção de Fredericia, no eletrocardiograma [ECG] realizado em triplicata).
• Alterações de ECG clinicamente relevantes, incluindo, entre outras, ondas Q patológicas (definidas como maiores que 40 ms ou profundidade maior que 0,4-0,5 mV); evidência de pré-excitação ventricular; evidência de bloqueio de ramo esquerdo completo ou incompleto ou bloqueio de ramo direito; evidência de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau; atraso na condução intraventricular com duração do QRS maior que 120 ms; bradicardia relacionada à idade, conforme definido pela frequência sinusal inferior ao limite inferior, conforme indicado no protocolo.
• História pessoal ou familiar conhecida de síndrome do QT longo.

• Ter Grau 2 ou superior para qualquer uma das seguintes anormalidades no momento da triagem ou conhecida dentro de 30 dias antes da inscrição, de acordo com a Tabela DAIDS para Classificação da Gravidade de Eventos Adversos Adultos e Pediátricos ("Tabela de Classificação EA DAIDS"), corrigida Versão 2.1, datada de julho de 2017:

  • Contagem absoluta de neutrófilos
  • Creatinina
  • Aspartato aminotransferase (AST)
  • Alanina aminotransferase (ALT)
  • Bilirrubina total ou 1,5 vezes o limite superior do normal acompanhado de aumento de grau 2 ou superior no teste de função hepática (LFT)
  • O reteste e a triagem das anormalidades listadas acima podem ser feitos desde que o período de triagem de 30 dias seja observado. Os últimos/últimos valores serão usados ​​para fins de decisões finais de triagem.
• Ter participado de outros estudos clínicos com agentes ou dispositivos em investigação, nas oito semanas anteriores à inscrição.
• Atualmente tomando qualquer um dos medicamentos proibidos especificados no protocolo. Se estiver tomando algum medicamento proibido, é necessário um "período de washout" de três dias ou mais antes da entrada.