Diverse dosi di BI 1467335 rispetto al placebo nei pazienti con evidenza clinica di NASH

Criterio di inclusione:

• Evidenza clinica di NASH definita come a. evidenza istologica di NASH (non più di 3 anni prima dello screening) OPPURE b. risultati di imaging clinico indicativi di NASH (non più di 3 anni prima dello screening) OPPURE durante la fase di screening, procedure di imaging eseguite secondo lo standard locale) i. evidenza di steatosi epatica >5% misurata mediante MRI-PDFF) o valutata come steatosi da moderata a grave (aumentata ecogenicità del parenchima epatico) mediante ecografia E ii. evidenza di fibrosi epatica definita come rigidità media > 3,64 kPa misurata dal protocollo MRE o rigidità media > 7,2 kPa misurata mediante elastografia transitoria basata su ultrasuoni (Fibroscan®)
• Aumento dell'ALT definito come a. ALT >1,5 ULN allo screening e ALT >1,25 ULN in un laboratorio locale da 1 settimana a 3 mesi prima dello screening OPPURE b. L'ALT storico > 1,25 ULN più di 3 mesi prima dello screening e due ALT consecutivi > 1,5xULN devono essere confermati a distanza di almeno 1 settimana durante il periodo di screening
• Età ≥ 18 e ≤75 anni allo screening
• BMI ≥25kg/m2 e <45kg/m2 allo screening
• Peso corporeo stabile definito come variazione inferiore al 5% del peso corporeo nei 3 mesi precedenti lo screening durante il trattamento con lo standard di cura e non trattato con farmaci anti-obesità allo screening.
• Il trattamento con farmaci concomitanti antidiabetici, incluso qualsiasi regime insulinico, deve essere stabile per 3 mesi e il trattamento con vitamina E deve essere stabile per 6 mesi prima del consenso informato e dovrebbe essere stabile per tutto lo studio. Tutti gli altri farmaci concomitanti devono essere stabili per almeno 4 settimane prima dello screening. Farmaci concomitanti assunti per trattare condizioni acute (ad es. mal di testa, sinusite) per un breve periodo (< 7 giorni) sono consentiti, se non diversamente vietati.
• Per le pazienti di sesso femminile: le donne in età fertile* possono essere randomizzate dopo un test di gravidanza negativo e sotto adeguata contraccezione con due metodi, di cui almeno uno altamente efficace, durante lo studio.* Una donna è considerata potenzialmente fertile (WOCBP), cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. La legatura delle tube NON è un metodo di sterilizzazione permanente. Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
• Consenso informato scritto firmato e datato in conformità con GCP e la legislazione locale prima dell'ammissione alla sperimentazione.

Criteri di esclusione:

• Consumo attuale o pregresso di alcol significativo (definito come assunzione di >210 g/settimana nei maschi e >140 g/settimana nelle femmine in media per un periodo consecutivo superiore a 3 mesi) o incapacità di quantificare in modo affidabile il consumo di alcol sulla base del giudizio dello sperimentatore.
• - Precedente partecipazione a uno studio interventistico sulla NASH 6 mesi prima del basale o 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• - Chirurgia bariatrica precedente o pianificata durante la conduzione dello studio, ad eccezione della chirurgia del bendaggio gastrico più di 2 anni prima dello screening (compresi gli aggiustamenti) con un peso corporeo stabile negli ultimi 12 mesi.
• Uso di farmaci storicamente associati a danno epatico, steatosi epatica o steatoepatite nelle 4 settimane precedenti lo screening.
• Storia di cirrosi epatica (fibrosi stadio 4) o scompenso epatico (ad es. ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici, ecc.) o storia di altre forme di malattia epatica cronica (ad esempio epatite B, epatite C, malattia epatica autoimmune, sclerosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, malattia di Wilson, emocromatosi, deficit di A1At, anamnesi del trapianto di fegato).
• Infezioni croniche attive note o acute rilevanti, come l'HIV (virus dell'immunodeficienza umana), l'epatite virale o la tubercolosi. Durante lo screening verranno eseguiti il ​​test QuantiFERON® TB e il test HBs Ag. I pazienti con un risultato positivo del test possono partecipare allo studio se un ulteriore lavoro (secondo la pratica/linee guida locali) stabilisce in modo conclusivo che il paziente non ha evidenza di infezione attiva.

• Lesioni epatiche solide diverse dagli emangiomi.

  -- Sospetto o diagnosi o anamnesi di carcinoma epatocellulare (HCC)

• eGFR <60 ml/min/1,73 m2 allo screening (formula CKD-EPI).
• ALT >5,0 ULN allo screening.
• Conta piastrinica < 150.000/μL
• Livello di bilirubina > ULN (ad eccezione della malattia di Gilbert nota con una bilirubina coniugata < 0,3 mg/dL))
• Diabete non controllato definito come HbA1c ≥9,5% nei 3 mesi precedenti o allo screening.
• Diagnosi di una malattia grave o instabile tra cui malattie epatiche (diverse dalla NASH), renali, gastroenterologici, respiratori, cardiovascolari (inclusa cardiopatia ischemica), endocrinologiche, neurologiche, psichiatriche, immunologiche o ematologiche e altre condizioni che, a giudizio clinico di lo sperimentatore, possono interferire con le analisi di sicurezza ed efficacia in questo studio. Sono esclusi anche i pazienti con un'aspettativa di vita attesa inferiore a 2 anni.
• Chirurgia maggiore (maggiore secondo la valutazione dello sperimentatore) eseguita entro 12 settimane prima della randomizzazione o pianificata durante la conduzione dello studio, ad es. sostituzione dell'anca.
• Qualsiasi tumore maligno attivo o sospetto documentato o storia di tumore maligno entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina.
• Pazienti che devono o desiderano continuare l'assunzione di farmaci soggetti a restrizioni o di qualsiasi altro farmaco ritenuto suscettibile di interferire con la conduzione sicura della sperimentazione.
• Precedente randomizzazione in questo studio.
• Attualmente arruolato in un altro dispositivo sperimentale o studio farmacologico, o da meno di 30 giorni dal termine di un altro dispositivo sperimentale o studio/i farmacologico/i, o che riceve altri trattamenti sperimentali.
• Abuso cronico di droghe o qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, lo renda un soggetto di studio inaffidabile o improbabile che completi il ​​​​processo.
• Donne incinte, che allattano o che pianificano una gravidanza durante la sperimentazione.
• Pazienti con sindrome di Wolff-Parkinson-White, QTc al basale > 450 ms, storia familiare di QT lungo o in trattamento con farmaci che prolungano il tempo QT allo screening o all'inizio pianificato durante lo studio.
• Qualsiasi altra condizione clinica che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente durante la partecipazione a questo studio clinico.