Doses diferentes de BI 1467335 em comparação com placebo em pacientes com evidências clínicas de NASH
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, randomizado, controlado por placebo, Fase II, um estudo para investigar a segurança, tolerabilidade, farmacodinâmica e farmacocinética de diferentes doses de BI 1467335 administrado por via oral durante um período de tratamento de 12 semanas em comparação com o placebo em Pacientes com evidências clínicas de NASH.
O objetivo primário deste estudo é a comprovação do mecanismo e apoio na determinação da dose, juntamente com a avaliação da segurança em pacientes com evidências clínicas de NASH.
Para obter mais informações sobre os efeitos clínicos da inibição do AOC3 na NASH, análises exploratórias adicionais de biomarcadores relacionados à NASH e à fibrose hepática serão realizadas. Isso incluirá o efeito do BI 1467335 na redução dos pontos finais de biomarcadores secundários (fragmentos ALT, AST, AP, γ-GT e CK18). A segurança será avaliada ao longo do estudo para fornecer informações importantes sobre o uso do BI 1467335 em pacientes com NASH.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Aachen, Alemanha, 52074
- Universitätsklinikum Aachen, AöR
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Frankfurt am Main, Alemanha, 60590
- Universitätsklinikum Frankfurt
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Köln, Alemanha, 50937
- Universitätsklinikum Köln (AöR)
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Leipzig, Alemanha, 04103
- Universitätsklinikum Leipzig
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Mainz, Alemanha, 55131
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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Würzburg, Alemanha, 97080
- Universitatsklinikum Wurzburg
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Edegem, Bélgica, 2650
- Edegem - UNIV UZ Antwerpen
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Gent, Bélgica, 9000
- AZ Maria Middelares
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Leuven, Bélgica, 3000
- UZ Leuven
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Liège, Bélgica, 4000
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 4Z6
- University of Calgary
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M6H 3M1
- Toronto Liver Centre
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Barcelona, Espanha, 08035
- Hospital Vall d'Hebron
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Malaga, Espanha, 29010
- Hospital Virgen de la Victoria
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Santander, Espanha, 39008
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Sevilla, Espanha, 41013
- Hospital Virgen del Rocío
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Valencia, Espanha, 46014
- Hospital General Universitario de Valencia
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California
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Coronado, California, Estados Unidos, 92118
- Southern California Research Center
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La Jolla, California, Estados Unidos, 92037
- University of California San Diego
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La Mesa, California, Estados Unidos, 91942
- eStudySite
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90057
- National Research Institute
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90255
- National Research Institute
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
- Quest Clinical Research
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Florida
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Lakewood Ranch, Florida, Estados Unidos, 34211
- Florida Research Institute
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33165
- Genoma Research Group, Inc
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New Jersey
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New Brunswick, New Jersey, Estados Unidos, 08901
- Rutgers Robert Wood Johnson Medical School
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New York
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Manhasset, New York, Estados Unidos, 11030
- Northwell Health
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- The University of North Carolina at Chapel Hill
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Morehead City, North Carolina, Estados Unidos, 28557
- Diabetes and Endocrinology Consultants, PC
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75230
- Dallas Diabetes and Endocrine Center
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Live Oak, Texas, Estados Unidos, 78233
- Pinnacle Clinical Research
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San Antonio, Texas, Estados Unidos, 78215
- American Research Corporation at the Texas Liver Institute
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Virginia
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23298
- Virginia Commonwealth University
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Lille, França, 59037
- HOP Claude Huriez
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Paris, França, 75651
- HOP La Pitié Salpêtrière
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Amsterdam, Holanda, 1105 AZ
- Amsterdam UMC, locatie AMC
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Maastricht, Holanda, 6229 HX
- Maastricht Universitair Medisch Centrum
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Nijmegen, Holanda, 6525 GA
- Radboud Universitair Medisch Centrum
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Dublin, Irlanda, 8
- St James's Hospital
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Birmingham, Reino Unido, B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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Liverpool, Reino Unido, L9 7AL
- Aintree University Hospital
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Manchester Royal Infirmary
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Stoke on Trent, Reino Unido, ST4 6QG
- Royal Stoke University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Evidência clínica de NASH definida como a. evidência histológica de NASH (não mais de 3 anos antes da triagem) OU b. resultados de imagem clínica sugestivos de NASH (não mais de 3 anos antes da triagem) OU na fase de triagem, procedimentos de imagem realizados de acordo com o padrão local) i. evidência de esteatose hepática >5% medida pelo MRI-PDFF) ou avaliada como esteatose moderada a grave (aumento da ecogenicidade do parênquima hepático) por ultrassom E ii. evidência de fibrose hepática definida como rigidez média > 3,64 kPa medida pelo protocolo MRE ou rigidez média > 7,2 kPa medida por elastografia transiente baseada em ultrassom (Fibroscan®)
- ALT aumentada definida como a. ALT >1,5 LSN na triagem e ALT >1,25 LSN em um laboratório local dentro de 1 semana a 3 meses antes da triagem OU b. ALT histórica > 1,25 LSN mais de 3 meses antes da triagem e duas ALT consecutivas > 1,5xULN devem ser confirmadas com pelo menos 1 semana de intervalo dentro do período de triagem
- Idade ≥ 18 e ≤ 75 anos na triagem
- IMC ≥25kg/m2 e <45kg/m2 na triagem
- Peso corporal estável definido como menos de 5% de alteração no peso corporal nos 3 meses anteriores à triagem enquanto está sendo tratado com o padrão de atendimento e não tratado com medicação anti-obesidade na triagem.
- O tratamento com medicação antidiabética concomitante, incluindo qualquer regime de insulina, precisa ser estável por 3 meses, e o tratamento com vitamina E precisa ser estável por 6 meses antes do consentimento informado e deve ser estável durante todo o estudo. Todas as outras medicações concomitantes devem permanecer estáveis por pelo menos 4 semanas antes da triagem. Medicamentos concomitantes tomados para tratar condições agudas (p. dor de cabeça, sinusite) por um curto período (< 7 dias) são permitidos, se não forem proibidos.
- Para pacientes do sexo feminino: Mulheres com potencial para engravidar* podem ser randomizadas após um teste de gravidez negativo e sob contracepção adequada com dois métodos, dos quais pelo menos um é altamente eficaz, durante o estudo*. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (WOCBP), ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. A laqueadura NÃO é um método de esterilização permanente. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa.
- Consentimento informado por escrito assinado e datado de acordo com o GCP e a legislação local antes da admissão no estudo.
Critério de exclusão:
- Atual ou histórico de consumo significativo de álcool (definido como ingestão de > 210 g/semana em homens e > 140 g/semana em mulheres, em média, durante um período consecutivo de mais de 3 meses) ou incapacidade de quantificar com segurança o consumo de álcool com base no julgamento do investigador.
- Participação prévia em um estudo intervencionista de NASH 6 meses antes da linha de base ou 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental, o que for mais longo.
- Cirurgia bariátrica prévia ou planejada durante a condução do estudo, exceto cirurgia de banda gástrica mais de 2 anos antes da triagem (incluindo ajustes) com peso corporal estável nos últimos 12 meses.
- Uso de medicamentos historicamente associados a lesão hepática, esteatose hepática ou esteato-hepatite nas 4 semanas anteriores à triagem.
- História de cirrose hepática (estágio de fibrose 4) ou descompensação hepática (p. ascite, encefalopatia hepática, sangramento varicoso, etc.) de transplante hepático).
- Infecções ativas conhecidas crônicas ou agudas relevantes, como HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), hepatite viral ou tuberculose. O teste QuantiFERON® TB e o teste HBs Ag serão realizados durante a triagem. Os pacientes com um resultado de teste positivo podem participar do estudo se o trabalho posterior (de acordo com a prática/diretrizes locais) estabelecer conclusivamente que o paciente não tem evidência de infecção ativa.
Lesões hepáticas sólidas, exceto hemangiomas.
-- Suspeita ou diagnóstico ou história de carcinoma hepatocelular (CHC)
- eGFR <60ml/min/1,73m2 na triagem (fórmula CKD-EPI).
- ALT >5,0 LSN na triagem.
- Contagem de plaquetas < 150.000/μL
- Nível de bilirrubina > LSN (exceto para doença de Gilbert conhecida com bilirrubina conjugada < 0,3 mg/dL))
- Diabetes não controlado definido como HbA1c ≥9,5% nos 3 meses anteriores ou na triagem.
- Diagnóstico de uma doença grave ou instável, incluindo doença hepática (exceto NASH), renal, gastroenterológica, respiratória, cardiovascular (incluindo doença isquêmica do coração), endocrinológica, neurológica, psiquiátrica, imunológica ou hematológica e outras condições que, no julgamento clínico do o investigador, podem interferir nas análises de segurança e eficácia neste estudo. Pacientes com expectativa de vida inferior a 2 anos também são excluídos.
- Cirurgia de grande porte (grande de acordo com a avaliação do investigador) realizada dentro de 12 semanas antes da randomização ou planejada durante a condução do estudo, por ex. substituição da anca.
- Qualquer malignidade documentada ativa ou suspeita ou história de malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado ou carcinoma in situ do colo uterino.
- Pacientes que devem ou desejam continuar a ingestão de medicamentos restritos ou qualquer droga considerada provável de interferir na condução segura do estudo.
- Randomização anterior neste estudo.
- Atualmente inscrito em outro dispositivo experimental ou estudo de medicamento, ou menos de 30 dias desde o término de outro dispositivo experimental ou estudo(s) de medicamento, ou recebendo outro(s) tratamento(s) experimental(is).
- Abuso crônico de drogas ou qualquer condição que, na opinião do investigador, torne-o um sujeito de estudo não confiável ou improvável de concluir o estudo.
- Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo.
- Pacientes com Síndrome de Wolff-Parkinson-White, QTc basal > 450 ms, história familiar de QT longo ou sob medicação que prolonga o tempo QT na triagem ou início planejado durante o estudo.
- Qualquer outra condição clínica que, na opinião do investigador, coloque em risco a segurança do paciente durante a participação neste ensaio clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
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uma vez por dia
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Experimental: BI 1467335 dose 1
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uma vez por dia
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Experimental: BI 1467335 dose 2
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uma vez por dia
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Experimental: BI 1467335 dose 3
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uma vez por dia
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Experimental: BI 1467335 dose 4
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uma vez por dia
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Atividade plasmática de amina oxidase contendo cobre 3 (AOC3) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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A atividade AOC3 plasmática específica do paciente no tempo t (24 horas após a última dose na semana 12) em relação à linha de base em porcentagem foi calculada da seguinte forma: %AOC3at = [(AOC3at - AOC3at,voltar) ⁄ (AOC3abase - AOC3abase,voltar)]*100 Com AOC3at a atividade AOC3 medida no tempo t, AOC3at, trás o ruído de fundo no tempo t, AOC3abase a atividade AOC3 medida na linha de base e AOC3abase, trás o ruído de fundo na linha de base. Uma relação dose-resposta foi analisada usando um modelo de regressão não linear para estimar a dosagem diária necessária para atingir 10% da atividade AOC3 (ou seja, 90% de inibição) 12 semanas após o tratamento. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Porcentagem de participantes com eventos adversos (EAs) relacionados a medicamentos
Prazo: Início do tratamento até o final do tratamento + 28 dias, até 113 dias.
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Porcentagem de participantes com eventos adversos (EAs) relacionados a medicamentos.
As porcentagens são calculadas usando o número total de pacientes por tratamento como denominador.
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Início do tratamento até o final do tratamento + 28 dias, até 113 dias.
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Alanina aminotransaminase (ALT) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Alanina aminotransaminase (ALT) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem. Número analisado inferior a N em PPS se houver dados ausentes para pontos de tempo específicos. A unidade de medida é: porcentagem relativa à linha de base = [após a linha de base (tempo t)/linha de base]*100% Descrição das análises estatísticas: Foi realizado um modelo de efeitos mistos para medições repetidas (MMRM) ao longo do tempo, incluindo efeitos fixos para 'base', 'tratamento', 'tempo', interação 'base*tempo' e interação 'tratamento*tempo'. As estimativas de MMRM para os efeitos do tratamento na semana 12 e a matriz de covariância correspondente foram usadas para analisar a relação dose-resposta usando o teste de contraste múltiplo (MCPMod). Um teste para relação dose-resposta não plana foi realizado primeiro. Se essa relação pudesse ser mostrada, o melhor modelo de ajuste de um conjunto de modelos candidatos (Sigmoidal Emax, Logístico, Quadrático, Linear, Exponencial, Linear logístico, Emax e Betamod) deveria ser selecionado e ajustado. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Aspartato Aminotransferase (AST) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Aspartato aminotransferase (AST) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem. Número analisado inferior a N em PPS se houver dados ausentes para pontos de tempo específicos. A unidade de medida é: porcentagem relativa à linha de base = [após a linha de base (tempo t)/linha de base]*100% Descrição das análises estatísticas: Foi realizado um modelo de efeitos mistos para medições repetidas (MMRM) ao longo do tempo, incluindo efeitos fixos para 'base', 'tratamento', 'tempo', interação 'base*tempo' e interação 'tratamento*tempo'. As estimativas de MMRM para os efeitos do tratamento na semana 12 e a matriz de covariância correspondente foram usadas para analisar a relação dose-resposta usando o teste de contraste múltiplo (MCPMod). Um teste para relação dose-resposta não plana foi realizado primeiro. Se essa relação pudesse ser mostrada, o melhor modelo de ajuste de um conjunto de modelos candidatos (Sigmoidal Emax, Logístico, Quadrático, Linear, Exponencial, Linear logístico, Emax e Betamod) deveria ser selecionado e ajustado. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Fosfatase alcalina (AP) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Fosfatase alcalina (AP) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem. Número analisado inferior a N em PPS se houver dados ausentes para pontos de tempo específicos. A unidade de medida é: porcentagem relativa à linha de base = [após a linha de base (tempo t)/linha de base]*100% Descrição das análises estatísticas: Foi realizado um modelo de efeitos mistos para medições repetidas (MMRM) ao longo do tempo, incluindo efeitos fixos para 'base', 'tratamento', 'tempo', interação 'base*tempo' e interação 'tratamento*tempo'. As estimativas de MMRM para os efeitos do tratamento na semana 12 e a matriz de covariância correspondente foram usadas para analisar a relação dose-resposta usando o teste de contraste múltiplo (MCPMod). Um teste para relação dose-resposta não plana foi realizado primeiro. Se essa relação pudesse ser mostrada, o melhor modelo de ajuste de um conjunto de modelos candidatos (Sigmoidal Emax, Logístico, Quadrático, Linear, Exponencial, Linear logístico, Emax e Betamod) deveria ser selecionado e ajustado. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Gama-glutamiltransferase (GGT) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Gama-glutamiltransferase (GGT) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem. Número analisado inferior a N em PPS se houver dados ausentes para pontos de tempo específicos. A unidade de medida é: porcentagem relativa à linha de base = [após a linha de base (tempo t)/linha de base]*100% Descrição das análises estatísticas: Foi realizado um modelo de efeitos mistos para medições repetidas (MMRM) ao longo do tempo, incluindo efeitos fixos para 'base', 'tratamento', 'tempo', interação 'base*tempo' e interação 'tratamento*tempo'. As estimativas de MMRM para os efeitos do tratamento na semana 12 e a matriz de covariância correspondente foram usadas para analisar a relação dose-resposta usando o teste de contraste múltiplo (MCPMod). Um teste para relação dose-resposta não plana foi realizado primeiro. Se essa relação pudesse ser mostrada, o melhor modelo de ajuste de um conjunto de modelos candidatos (Sigmoidal Emax, Logístico, Quadrático, Linear, Exponencial, Linear logístico, Emax e Betamod) deveria ser selecionado e ajustado. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Citoqueratina 18 clivada por caspase (caspase CK-18) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Citoqueratina 18 clivada por caspase (CK-18 caspase) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem. Número analisado inferior a N em PPS se houver dados ausentes para pontos de tempo específicos. A unidade de medida é: porcentagem relativa à linha de base = [após a linha de base (tempo t)/linha de base]*100% Descrição da análise estatística: Foi realizado um MMRM ao longo do tempo, incluindo efeitos fixos para 'base', 'tratamento', 'tempo', interação 'base*tempo' e interação 'tratamento*tempo'. As estimativas de MMRM para os efeitos do tratamento na semana 12 e a matriz de covariância correspondente foram usadas para analisar a relação dose-resposta usando o teste de contraste múltiplo (MCPMod). Um teste para relação dose-resposta não plana foi realizado primeiro. Se essa relação pudesse ser mostrada, o melhor modelo de ajuste de um conjunto de modelos candidatos (Sigmoidal Emax, Logístico, Quadrático, Linear, Exponencial, Linear logístico, Emax e Betamod) deveria ser selecionado e ajustado. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Total de citoqueratina 18 (CK-18 total) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem
Prazo: Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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Citoqueratina 18 total (CK-18 total) após 12 semanas de tratamento, em relação à linha de base em porcentagem. Número analisado inferior a N em PPS se houver dados ausentes para pontos de tempo específicos. A unidade de medida é: porcentagem relativa à linha de base = [após a linha de base (tempo t)/linha de base]*100%. Descrição das análises estatísticas: Foi realizado um modelo de efeitos mistos para medições repetidas (MMRM) ao longo do tempo, incluindo efeitos fixos para 'base', 'tratamento', 'tempo', interação 'base*tempo' e interação 'tratamento*tempo'. As estimativas de MMRM para os efeitos do tratamento na semana 12 e a matriz de covariância correspondente foram usadas para analisar a relação dose-resposta usando o teste de contraste múltiplo (MCPMod). Um teste para relação dose-resposta não plana foi realizado primeiro. Se essa relação pudesse ser mostrada, o melhor modelo de ajuste de um conjunto de modelos candidatos (Sigmoidal Emax, Logístico, Quadrático, Linear, Exponencial, Linear logístico, Emax e Betamod) deveria ser selecionado e ajustado. |
Dia 1 (linha de base), dia 15, 29, 43, 57 e 85 (tempo t) 24 horas após a última dose de BI 1467335.
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- 1386-0004
- 2016-000499-83 (Número EudraCT)
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