BI 1467335:n erilaiset annokset lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on kliinistä näyttöä NASH:sta

Sisällyttämiskriteerit:

• Kliiniset todisteet NASH:sta määritellään a. histologinen näyttö NASH:sta (enintään 3 vuotta ennen seulontaa) TAI b. kliiniset kuvantamistulokset, jotka viittaavat NASH:iin (enintään 3 vuotta ennen seulontaa) TAI seulontavaiheessa, kuvantamistoimenpiteet suoritettu paikallisten standardien mukaisesti) i. näyttöä maksan rasvakudoksesta > 5 % mitattuna MRI-PDFF:llä) tai arvioituna keskivaikeaksi tai vaikeaksi steatoosiksi (maksaparenkyymin kohonnut kaikukyky) ultraäänellä JA ii. näyttöä maksafibroosista, joka määritellään keskimääräiseksi jäykkyydeksi > 3,64 kPa mitattuna MRE-protokollalla tai keskimääräiseksi jäykkyydeksi > 7,2 kPa mitattuna ultraäänipohjaisella transientilla elastografialla (Fibroscan®)
• Lisääntynyt ALT määritellään a. ALAT > 1,5 ULN seulonnassa ja ALAT > 1,25 ULN paikallisessa laboratoriossa 1 viikon - 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa TAI b. Historiallinen ALAT > 1,25 ULN yli 3 kuukautta ennen seulontaa ja kaksi peräkkäistä ALAT > 1,5 x ULN on vahvistettava vähintään 1 viikon välein seulontajakson aikana
• Ikä ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta seulonnassa
• BMI ≥25kg/m2 ja <45kg/m2 seulonnassa
• Vakaa ruumiinpaino määritellään alle 5 %:n muutokseksi ruumiinpainossa seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana, kun häntä hoidetaan normaalilla hoidolla ja jota ei ole hoidettu liikalihavuuslääkkeillä seulonnassa.
• Samanaikaisen diabeteslääkityksen, mukaan lukien insuliinihoito, on oltava stabiilia 3 kuukauden ajan, ja E-vitamiinihoidon on oltava stabiili 6 kuukautta ennen tietoon perustuvaa suostumusta, ja sen odotetaan olevan vakaa koko tutkimuksen ajan. Kaikkien muiden samanaikaisten lääkkeiden on oltava stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa. Samanaikaiset lääkkeet akuuttien tilojen hoitoon (esim. päänsärky, poskiontelotulehdus) lyhyen ajan (< 7 päivää) ovat sallittuja, ellei toisin ole kielletty.
• Naispotilaat: Hedelmällisessä iässä olevat naiset* voidaan satunnaistaa tutkimuksen aikana negatiivisen raskaustestin jälkeen ja riittävällä ehkäisymenetelmällä kahdella menetelmällä, joista vähintään yksi on erittäin tehokas.* Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä (WOCBP), eli hedelmällinen kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto. Munasoluligaatio EI ole pysyvä sterilointimenetelmä. Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä.
• Allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus GCP:n ja paikallisen lainsäädännön mukaisesti ennen kokeeseen pääsyä.

Poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen tai historiallinen merkittävä alkoholinkäyttö (määritelty yli 210 g/viikko miehillä ja >140 g/viikko naisilla keskimäärin yli 3 kuukauden peräkkäisenä ajanjaksona) tai kyvyttömyys arvioida alkoholin kulutusta luotettavasti tutkijan arvion perusteella.
• Aiempi osallistuminen interventio-NASH-tutkimukseen 6 kuukautta ennen lähtötasoa tai 5 kertaa tutkimuslääkkeen puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Aikaisempi tai suunniteltu bariatrinen leikkaus tutkimuksen aikana, paitsi mahanauhaleikkaus yli 2 vuotta ennen seulontaa (mukaan lukien muutokset) ruumiinpainon ollessa vakaa viimeisen 12 kuukauden aikana.
• Sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka on historiallisesti liitetty maksavaurioon, maksan steatoosiin tai steatohepatiittiin neljän viikon aikana ennen seulontaa.
• Aiemmin maksakirroosi (fibroosivaihe 4) tai maksan vajaatoiminta (esim. askites, hepaattinen enkefalopatia, suonikohjujen verenvuoto jne.) tai muun kroonisen maksasairauden muodot (esim. B-hepatiitti, C-hepatiitti, autoimmuuni maksasairaus, primaarinen sappiskleroosi, primaarinen sklerosoiva kolangiitti, Wilsonin tauti, hemokromatoosi, A1At-puutos, historia maksansiirto).
• Aktiiviset tunnetut krooniset tai relevantit akuutit infektiot, kuten HIV (ihmisen immuunikatovirus), \virushepatiitti tai tuberkuloosi. QuantiFERON® TB -testi ja HBs Ag -testi suoritetaan seulonnan aikana. Potilaat, joiden testitulos on positiivinen, voivat osallistua tutkimukseen, jos lisätutkimukset (paikallisen käytännön/ohjeiden mukaan) osoittavat lopullisesti, että potilaalla ei ole merkkejä aktiivisesta infektiosta.

• Muut kiinteät maksavauriot kuin hemangioomat.

  -- Epäilty, diagnoosi tai aiempi hepatosellulaarinen karsinooma (HCC)

• eGFR <60 ml/min/1,73 m2 seulonnassa (CKD-EPI-kaava).
• ALT >5,0 ULN seulonnassa.
• Verihiutalemäärä < 150 000/μl
• Bilirubiinitaso > ULN (paitsi tunnettu Gilbertin tauti, jossa konjugoitu bilirubiini on < 0,3 mg/dl)
• Hallitsematon diabetes määritellään HbA1c:ksi ≥ 9,5 % seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana tai sen aikana.
• Vakavan tai epävakaan sairauden, mukaan lukien maksan (muu kuin NASH), munuaisten, gastroenterologisen, hengityselinten, kardiovaskulaarisen (mukaan lukien iskeeminen sydänsairaus), endokrinologisen, neurologisen, psykiatrinen, immunologisen tai hematologisen sairauden diagnoosi ja muut tilat, jotka tutkija, todennäköisesti häiritsevät turvallisuutta ja tehoa koskevia analyyseja tässä tutkimuksessa. Myös potilaat, joiden odotettu elinajanodote on alle 2 vuotta, eivät sisälly tähän.
• Suuri leikkaus (tutkijan arvion mukaan suuri), joka on tehty 12 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai suunniteltu tutkimuksen aikana, esim. lonkkaproteesi.
• Mikä tahansa dokumentoitu aktiivinen tai epäilty pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain historiassa 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua ihon tyvisolusyöpää tai kohdunkaulan in situ karsinoomaa.
• Potilaat, jotka joutuvat tai haluavat jatkaa rajoitettujen lääkkeiden tai minkä tahansa lääkkeen käyttöä, jonka katsotaan todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen turvallista suorittamista.
• Edellinen satunnaistaminen tässä kokeessa.
• Tällä hetkellä ilmoittautunut toiseen tutkimuslaitteeseen tai lääketutkimukseen tai alle 30 päivää toisen tutkimuslaitteen tai lääketutkimuksen lopettamisesta tai muusta tutkimushoidosta.
• Krooninen huumeiden väärinkäyttö tai mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee heistä epäluotettavan tutkimuskohteen tai epätodennäköistä, että hän saa tutkimuksen päätökseen.
• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana.
• Potilaat, joilla on Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymä, QTc:n lähtötilanne > 450 ms, suvussa pitkä QT tai jotka käyttävät QT-aikaa pidentävää lääkitystä seulonnassa tai suunnitellun aloituksen yhteydessä tutkimuksen aikana.
• Mikä tahansa muu kliininen tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden tähän kliiniseen tutkimukseen osallistumisen aikana.