不同剂量的 BI 1467335 与安慰剂相比在有 NASH 临床证据的患者中
一项多中心、双盲、平行组、随机、安慰剂对照的 II 期研究，旨在调查在为期 12 周的治疗期间与安慰剂相比，口服不同剂量的 BI 1467335 的安全性、耐受性、药效学和药代动力学具有 NASH 临床证据的患者。
本研究的主要目的是证明机制和剂量发现的支持，以及对具有 NASH 临床证据的患者的安全性评估。
为了进一步了解 AOC3 抑制对 NASH 的临床效果，将对与 NASH 和肝纤维化相关的生物标志物进行进一步的探索性分析。 这将包括 BI 1467335 对次要生物标志物终点（ALT、AST、AP、γ-GT 和 CK18 片段）减少的影响。 将在整个研究过程中评估安全性，以提供有关在 NASH 患者中使用 BI 1467335 的关键信息。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Alberta
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Calgary、Alberta、加拿大、T2N 4Z6
- University of Calgary
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M6H 3M1
- Toronto Liver Centre
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Aachen、德国、52074
- Universitätsklinikum Aachen, AöR
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Frankfurt am Main、德国、60590
- Universitatsklinikum Frankfurt
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Köln、德国、50937
- Universitätsklinikum Köln (AöR)
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Leipzig、德国、04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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Mainz、德国、55131
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
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Würzburg、德国、97080
- Universitatsklinikum Wurzburg
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Edegem、比利时、2650
- Edegem - UNIV UZ Antwerpen
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Gent、比利时、9000
- AZ Maria Middelares
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Leuven、比利时、3000
- UZ Leuven
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Liège、比利时、4000
- Centre Hospitalier Universitaire de Liège
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Lille、法国、59037
- HOP Claude Huriez
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Paris、法国、75651
- HOP La Pitié Salpêtrière
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Dublin、爱尔兰、8
- St James's Hospital
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California
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Coronado、California、美国、92118
- Southern California Research Center
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La Jolla、California、美国、92037
- University of California San Diego
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La Mesa、California、美国、91942
- eStudySite
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Los Angeles、California、美国、90057
- National Research Institute
-
Los Angeles、California、美国、90255
- National Research Institute
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San Francisco、California、美国、94115
- Quest Clinical Research
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Florida
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Lakewood Ranch、Florida、美国、34211
- Florida Research Institute
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Miami、Florida、美国、33165
- Genoma Research Group, Inc
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New Jersey
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New Brunswick、New Jersey、美国、08901
- Rutgers Robert Wood Johnson Medical School
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New York
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Manhasset、New York、美国、11030
- Northwell Health
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-
North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- The University of North Carolina at Chapel Hill
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Morehead City、North Carolina、美国、28557
- Diabetes and Endocrinology Consultants, PC
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75230
- Dallas Diabetes and Endocrine Center
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Live Oak、Texas、美国、78233
- Pinnacle Clinical Research
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San Antonio、Texas、美国、78215
- American Research Corporation at the Texas Liver Institute
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Virginia
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Richmond、Virginia、美国、23298
- Virginia Commonwealth University
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Birmingham、英国、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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Liverpool、英国、L9 7AL
- Aintree University Hospital
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Manchester、英国、M13 9WL
- Manchester Royal Infirmary
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Stoke on Trent、英国、ST4 6QG
- Royal Stoke University Hospital
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Amsterdam、荷兰、1105 AZ
- Amsterdam UMC, Locatie AMC
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Maastricht、荷兰、6229 HX
- Maastricht Universitair Medisch Centrum
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Nijmegen、荷兰、6525 GA
- Radboud Universitair Medisch Centrum
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Vall d'Hebron
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Malaga、西班牙、29010
- Hospital Virgen de la Victoria
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Santander、西班牙、39008
- Hospital Universitario Marques de Valdecilla
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Sevilla、西班牙、41013
- Hospital Virgen del Rocío
-
Valencia、西班牙、46014
- Hospital General Universitario de Valencia
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- NASH 的临床证据定义为 a. NASH 的组织学证据（筛选前不超过 3 年）或 b.提示 NASH 的临床影像学结果（筛查前不超过 3 年）或在筛查阶段，按照当地标准执行的影像学程序） i. MRI-PDFF 测量的肝脂肪变性 >5% 的证据）或超声评估为中度至重度脂肪变性（肝实质回声增强）和 ii. 肝纤维化的证据定义为通过 MRE 协议测量的平均硬度 > 3.64 kPa 或通过基于超声的瞬时弹性成像 (Fibroscan®) 测量的平均硬度 > 7.2 kPa
- 升高的 ALT 定义为筛选时 ALT >1.5 ULN 和筛选前 1 周至 3 个月内在当地实验室中 ALT >1.25 ULN 或 b. 筛选前 3 个月以上的历史 ALT > 1.25 ULN 和连续两次 ALT > 1.5xULN 必须在筛选期间至少相隔 1 周确认
- 筛查时年龄≥18岁且≤75岁
- 筛选时 BMI ≥25kg/m2 且 <45kg/m2
- 稳定的体重定义为在筛选前 3 个月内体重变化小于 5%，同时接受标准护理治疗且筛选时未接受抗肥胖药物治疗。
- 包括任何胰岛素方案在内的抗糖尿病伴随药物治疗需要稳定 3 个月，维生素 E 治疗需要在知情同意之前稳定 6 个月，并且预计在整个试验期间保持稳定。 所有其他伴随药物必须在筛选前稳定至少 4 周。 用于治疗急性病症的伴随药物（例如 头痛、鼻窦炎）短期（< 7 天）是允许的，如果没有其他禁止的话。
- 对于女性患者：有生育能力*的女性可以在妊娠试验阴性后随机分配，并在试验期间采用两种方法进行充分避孕，其中至少一种方法非常有效。* 女性被认为具有生育潜力 (WOCBP)，即在月经初潮后生育，直到绝经后，除非永久不育。 永久性绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 输卵管结扎不是永久绝育的方法。 绝经后状态定义为 12 个月无月经且无其他医疗原因。
- 在进入试验之前根据 GCP 和当地立法签署并注明日期的书面知情同意书。
排除标准：
- 当前或历史上有大量饮酒（定义为连续超过 3 个月男性平均摄入量 >210 克/周，女性平均摄入量 >140 克/周）或无法根据研究者的判断可靠地量化饮酒量。
- 在基线前 6 个月或研究药物半衰期的 5 倍之前参加过介入性 NASH 试验，以较长者为准。
- 在研究进行期间之前或计划进行减肥手术，除了筛选前 2 年以上的胃束带手术（包括调整），并且在过去 12 个月内体重稳定。
- 在筛选前 4 周内使用过与肝损伤、肝脂肪变性或脂肪性肝炎相关的历史药物。
- 肝硬化（纤维化阶段 4）或肝功能失代偿（例如 腹水、肝性脑病、静脉曲张破裂出血等）或其他形式的慢性肝病病史（例如乙型肝炎、丙型肝炎、自身免疫性肝病、原发性胆道硬化、原发性硬化性胆管炎、Wilson 病、血色素沉着症、A1At 缺乏症、病史肝移植）。
- 已知的活动性慢性或相关急性感染，例如 HIV（人类免疫缺陷病毒）、\病毒性肝炎或肺结核。 筛选期间将进行 QuantiFERON® TB 测试和 HBs Ag 测试。 如果进一步检查（根据当地实践/指南）最终确定患者没有活动性感染的证据，则测试结果呈阳性的患者可以参加研究。
除血管瘤以外的实性肝脏病变。
-- 肝细胞癌 (HCC) 的怀疑或诊断或病史
- eGFR <60ml/min/1.73m2 筛选时（CKD-EPI 公式）。
- 筛选时 ALT >5.0 ULN。
- 血小板计数 < 150.000/μL
- 胆红素水平 > ULN（结合胆红素 < 0.3 mg/dL 的已知吉尔伯特病除外））
- 不受控制的糖尿病定义为在筛选前或筛选时的 3 个月内 HbA1c ≥ 9.5%。
- 严重或不稳定疾病的诊断，包括肝病（NASH 除外）、肾病、胃肠病、呼吸病、心血管病（包括缺血性心脏病）、内分泌病、神经病、精神病、免疫病或血液病，以及临床判断的其他疾病研究者，可能会干扰本研究中安全性和有效性的分析。 预期寿命少于 2 年的患者也被排除在外。
- 在随机分组前 12 周内进行或计划在研究进行期间进行的大手术（根据研究者的评估进行大手术），例如 髋关节置换术。
- 筛选前 5 年内任何有记录的活动性或疑似恶性肿瘤或恶性肿瘤病史，适当治疗的皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌除外。
- 必须或希望继续服用受限药物或任何被认为可能干扰试验安全进行的药物的患者。
- 本试验中的先前随机化。
- 目前正在参加另一项研究性设备或药物研究，或自结束另一项研究性设备或药物研究或接受其他研究性治疗后不到 30 天。
- 慢性药物滥用或研究者认为使他们成为不可靠的研究对象或不太可能完成试验的任何情况。
- 怀孕、哺乳或计划在试验期间怀孕的女性。
- 患有 Wolff-Parkinson-White 综合征、基线 QTc > 450 ms、长 QT 家族史或在筛选时或计划在试验期间开始时服用延长 QT 时间的药物的患者。
- 研究者认为在参与该临床试验时会危及患者安全的任何其他临床状况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
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每天一次
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实验性的：BI 1467335 第 1 剂
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每天一次
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实验性的：BI 1467335 第 2 剂
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每天一次
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实验性的：BI 1467335 第 3 剂
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每天一次
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实验性的：BI 1467335 第 4 剂
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每天一次
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗 12 周后血浆胺氧化酶含铜 3 (AOC3) 活性，相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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在时间 t（第 12 周最后一次给药后 24 小时）的患者特异性血浆 AOC3 活性相对于基线的百分比计算如下： %AOC3at = [(AOC3at - AOC3at,back) ⁄ (AOC3abase - AOC3abase,back)]*100 AOC3at 是在时间 t 测得的 AOC3 活动，AOC3at 是时间 t 时的背景噪声，AOC3abase 是基线时测得的 AOC3 活动，AOC3abase 是基线时的背景噪声。 使用非线性回归模型分析剂量-反应关系，以估计达到 10% AOC3 活性所需的日剂量（即 90% 抑制）治疗后 12 周。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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发生药物相关不良事件 (AE) 的参与者百分比
大体时间：治疗开始至治疗结束 + 28 天，最多 113 天。
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发生药物相关不良事件 (AE) 的参与者百分比。
使用每次治疗的患者总数作为分母计算百分比。
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治疗开始至治疗结束 + 28 天，最多 113 天。
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治疗 12 周后丙氨酸转氨酶 (ALT) 相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后丙氨酸氨基转氨酶 (ALT) 相对于基线的百分比。 如果特定时间点的数据缺失，则 PPS 中分析的数量低于 N。 计量单位为：相对于基线的百分比=[基线后（时间t）/基线]*100% 统计分析描述：随时间推移重复测量的混合效应模型 (MMRM)，包括“基础”、“治疗”、“时间”、“基础*时间”交互作用和“治疗*时间”交互作用的固定效应。 第 12 周治疗效果的 MMRM 估计值和相应的协方差矩阵用于使用多重对比检验 (MCPMod) 分析剂量-反应关系。 首先进行了非平坦剂量反应关系的测试。 如果可以显示此关系，则将从一组候选模型（S 形 Emax、逻辑、二次、线性、指数、线性逻辑、Emax 和 Betamod）中选择和拟合最佳模型。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 治疗 12 周后，相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后天冬氨酸转氨酶 (AST) 相对于基线的百分比。 如果特定时间点的数据缺失，则 PPS 中分析的数量低于 N。 计量单位为：相对于基线的百分比=[基线后（时间t）/基线]*100% 统计分析描述：随时间推移重复测量的混合效应模型 (MMRM)，包括“基础”、“治疗”、“时间”、“基础*时间”交互作用和“治疗*时间”交互作用的固定效应。 第 12 周治疗效果的 MMRM 估计值和相应的协方差矩阵用于使用多重对比检验 (MCPMod) 分析剂量-反应关系。 首先进行了非平坦剂量反应关系的测试。 如果可以显示此关系，则将从一组候选模型（S 形 Emax、逻辑、二次、线性、指数、线性逻辑、Emax 和 Betamod）中选择和拟合最佳模型。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后碱性磷酸酶 (AP) 相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后碱性磷酸酶 (AP) 相对于基线的百分比。 如果特定时间点的数据缺失，则 PPS 中分析的数量低于 N。 计量单位为：相对于基线的百分比=[基线后（时间t）/基线]*100% 统计分析描述：随时间推移重复测量的混合效应模型 (MMRM)，包括“基础”、“治疗”、“时间”、“基础*时间”交互作用和“治疗*时间”交互作用的固定效应。 第 12 周治疗效果的 MMRM 估计值和相应的协方差矩阵用于使用多重对比检验 (MCPMod) 分析剂量-反应关系。 首先进行了非平坦剂量反应关系的测试。 如果可以显示此关系，则将从一组候选模型（S 形 Emax、逻辑、二次、线性、指数、线性逻辑、Emax 和 Betamod）中选择和拟合最佳模型。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后，γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 相对于基线的百分比。 如果特定时间点的数据缺失，则 PPS 中分析的数量低于 N。 计量单位为：相对于基线的百分比=[基线后（时间t）/基线]*100% 统计分析描述：随时间推移重复测量的混合效应模型 (MMRM)，包括“基础”、“治疗”、“时间”、“基础*时间”交互作用和“治疗*时间”交互作用的固定效应。 第 12 周治疗效果的 MMRM 估计值和相应的协方差矩阵用于使用多重对比检验 (MCPMod) 分析剂量-反应关系。 首先进行了非平坦剂量反应关系的测试。 如果可以显示此关系，则将从一组候选模型（S 形 Emax、逻辑、二次、线性、指数、线性逻辑、Emax 和 Betamod）中选择和拟合最佳模型。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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半胱天冬酶切割的细胞角蛋白 18（CK-18 半胱天冬酶）在治疗 12 周后，相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后半胱天冬酶切割的细胞角蛋白 18（CK-18 半胱天冬酶）相对于基线的百分比。 如果特定时间点的数据缺失，则 PPS 中分析的数量低于 N。 计量单位为：相对于基线的百分比=[基线后（时间t）/基线]*100% 统计分析描述：随时间推移的 MMRM 包括“基础”、“治疗”、“时间”、“基础*时间”交互作用和“治疗*时间”交互作用的固定效应。 第 12 周治疗效果的 MMRM 估计值和相应的协方差矩阵用于使用多重对比检验 (MCPMod) 分析剂量-反应关系。 首先进行了非平坦剂量反应关系的测试。 如果可以显示此关系，则将从一组候选模型（S 形 Emax、逻辑、二次、线性、指数、线性逻辑、Emax 和 Betamod）中选择和拟合最佳模型。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后总细胞角蛋白 18（CK-18 总计）相对于基线的百分比
大体时间：第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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治疗 12 周后总细胞角蛋白 18（总 CK-18）相对于基线的百分比。 如果特定时间点的数据缺失，则 PPS 中分析的数量低于 N。 计量单位为：相对于基线的百分比=[基线后（时间t）/基线]*100%。 统计分析描述：随时间推移重复测量的混合效应模型 (MMRM)，包括“基础”、“治疗”、“时间”、“基础*时间”交互作用和“治疗*时间”交互作用的固定效应。 第 12 周治疗效果的 MMRM 估计值和相应的协方差矩阵用于使用多重对比检验 (MCPMod) 分析剂量-反应关系。 首先进行了非平坦剂量反应关系的测试。 如果可以显示此关系，则将从一组候选模型（S 形 Emax、逻辑、二次、线性、指数、线性逻辑、Emax 和 Betamod）中选择和拟合最佳模型。 |
第 1 天（基线）、第 15、29、43、57 和 85 天（时间 t）最后一次 BI 1467335 给药后 24 小时。
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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