Efficacia e sicurezza dei nutraceutici nei pazienti con diabete mellito di tipo II e dislipidemia.

Endpoint primario Efficacia Dimostrare nei pazienti diabetici l'efficacia dei nutraceutici (bergamotto 450 mg, Gymnema (400 mg, Phaseolamin 30 mg, Olea Europaea 10 mg) per ridurre il colesterolo totale e LDL.

Endpoint secondari Dimostrare nei pazienti diabetici l'efficacia dei nutraceutici (bergamotto 450 mg, Gymnema (400 mg, Phaseolamin 30 mg, Olea Europaea 10 mg) per migliorare la funzione endoteliale valutata con ecocolordoppler vascolare; CARATTERISTICHE DELLA POPOLAZIONE pazienti diabetici in terapia medica ottimizzata e aumento dei livelli plasmatici di colesterolo totale e LDL DISEGNO SPERIMENTALE E METODOLOGIA DELLA RICERCA Disegno sperimentale Studio di fase II prospettico, randomizzato, comparativo vs placebo Dimensione del campione I dati di letteratura mostrano che i livelli di colesterolo totale > 200 mg/dl e LDL > 130 mg //dl presentano un aumentato rischio cardiovascolare nei soggetti con diabete mellito; nei calabresi l'Indagine Sanitaria condotta nel 2012, ha evidenziato i seguenti valori medi: colesterolemia totale 233 +/- 45 mg/dl per gli uomini e 238 +/- 40 mg/dl per le donne; mentre per il colesterolo LDL i valori medi sono rispettivamente di 151 +/- 30 mg/dl nell'uomo e di 148 +/- 35 mg/dl nella donna. In questi soggetti il ​​raddoppio del dosaggio delle statine contribuisce ad un'ulteriore riduzione dei livelli plasmatici di circa il 6%; l'ipotesi non valutata è che l'integrazione con nutraceutici (bergamotto 450 mg, Gymnema (400 mg, Phaseolamin 30 mg, Olea Europaea 10 mg) nei pazienti con terapia ottimizzata, comporti riduzione dei livelli plasmatici > 6% IPOTESI N=2(1600) /(196)*6,2= 3200/196*6.2= 88 Lo studio sarà condotto con l'arruolamento di 88 pazienti diabetici, i pazienti eleggibili saranno di entrambi i sessi, e pazienti naïve in nutraceutico (920 mg), conseguentemente reclutati.

I pazienti che utilizzano la scheda di randomizzazione saranno randomizzati 1: 1 al trattamento con principio attivo rispetto al placebo. Gli inquirenti potrebbero non essere a conoscenza della sequenza in cui verranno assegnati i trattamenti né prevedere in alcun modo la successiva assegnazione.

DURATA DELLO STUDIO La durata dello studio sarà di 12 settimane dopo l'assunzione. Dopo aver firmato il consenso informato, preventivamente approvato dal Comitato Etico, i soggetti possono entrare a pieno titolo nello studio. Ogni paziente deve effettuare tre visite: SEL (visita di selezione); V01 (prima visita); TERMINE (visita finale). Escludendo la visita di inclusione del paziente (V01), ogni visita si svolgerà al mattino e ogni paziente sarà studiato alla stessa ora del giorno, tra le 8:00 e le 24:00, durante lo studio (± 2 ore).

Il trattamento è sempre accompagnato dai pasti principali. La prima somministrazione in pazienti naïve sui Nutraceutici sarà effettuata sotto la supervisione del personale coinvolto nello studio. I pazienti verranno quindi rivisti a 4 e 12 settimane dopo il reclutamento.

PRESENTAZIONE ANALITICA DELLE PROCEDURE DA ESEGUIRE Prima di firmare il consenso informato, i pazienti saranno informati sul razionale dello studio, sull'obiettivo e sulle modalità dello studio stesso. Tutti i soggetti possono rifiutarsi di partecipare, oppure possono interrompere la partecipazione in qualsiasi momento.

Lo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, Good Clinical Practice (GCP) e secondo i principi normativi di applicazione.

Visita di selezione Durante la visita di selezione (SEL), tutti i pazienti vengono sottoposti alla seguente valutazione.

• Raccolta del consenso informato da parte del ricercatore principale;
• Documentazione medica completa sulle caratteristiche antropologiche e sull'anamnesi clinica (compresi eventuali trattamenti cronici o, nel caso delle donne, di misure contraccettive), e valutazione della presenza di criteri di inclusione ed esclusione;
• Raccolta dati: peso, altezza, calcolo dell'indice di massa corporea, misurazione della pressione arteriosa sistolica e diastolica (pressione arteriosa media) mediante misuratori automatici ed elettrocardiogramma a 12 derivazioni;
• Esami ematochimici (colesterolo totale, LDL e HDL, glicemia, trigliceridi, creatinina, transaminasi glutammico-ossalacetica (GOT), transaminasi glutammico piruvato (GPT), potassio (K), sodio (Na) uricemia ed emocromo, hb glicemia , Proteina C-reattiva );
• Elettrocardiogramma
• Ecocolordoppler cardiaco (valutazione degli indici di funzione sistolica e diastolica)
• Studio non invasivo della funzione endoteliale (Doppler arterioso vascolare)
• Prova ergometrica
• Test di camminata di sei minuti
• Questionario sulla qualità della vita SF 36
• Test di gravidanza nelle donne in età fertile

Tutti i risultati di laboratorio e i test di gravidanza vengono controllati prima di arruolare la paziente nello studio:

Se il risultato di queste valutazioni:

A) Non soddisfa i criteri di inclusione, lo sperimentatore deve:

• Documentare tutto il colloquio e il verificarsi di eventi avversi;
• Redigere l'esame e un esame fisico comprensivo di peso, altezza e misurazioni della pressione sistolica e diastolica;
• Esaminare tutti i risultati degli esami ematochimici e biochimici; Documentare i motivi per cui il paziente non è incluso nello studio. Compilare il CRF (case report Forms) dello studio. B) Soddisfare i criteri di inclusione (e se i criteri di esclusione non compaiono), verrà raccolto un campione di sangue.

Pertanto, i pazienti eleggibili per lo studio saranno reclutati e trattati con:

• nutraceutici (bergamotto 450 mg, Gymnema (400 mg, Phaseolamin 30 mg, Olea Europaea 10 mg)
• I pazienti trattati con placebo prenderanno parte allo studio mediante doppia somministrazione giornaliera, prima dei pasti principali. La prima somministrazione avviene sempre in presenza del personale coinvolto nello studio VISITA 1 (4 SETTIMANE) I pazienti arruolati vengono tempestivamente informati sul dosaggio del trattamento, sulla compliance al trattamento e sulla necessità di valutarne l'efficacia dopo quattro settimane (± 3 giorni): V01.

Durante la visita di 4 settimane (V01), i pazienti vengono sottoposti a:

• Raccolta di eventuali sintomi correlati a disturbi gastrointestinali
• Prelievo di sangue: Esami ematochimici (colesterolo totale, colesterolo LDL e HDL, glicemia, trigliceridi, creatinina, GOT, GPT, Na, K, uricemia ed emocromo, hb glicemia, insulina, CrP)
• Esame oggettivo
• Rilevazione dei parametri vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca)
• Colloquio su eventi avversi, se presenti, e modifiche concomitanti all'assunzione del trattamento
• Restituzione del farmaco e calcolo delle capsule non utilizzate per valutare la compliance del paziente
• Segnalazione in CRF del numero di capsule non utilizzate e restituite
• Consegna del farmaco. VISITA FINALE (DURATA)

Durante la visita finale (TERM), effettuata dodici settimane dopo l'arruolamento (± 3 giorni), i pazienti vengono sottoposti alla valutazione di:

• Raccolta dati: peso, altezza, calcolo BMI, misurazioni SBP e DBP (pressione arteriosa media) mediante misuratori automatici ed elettrocardiogramma a dodici derivazioni;
• Esami ematochimici (colesterolo totale, colesterolo LDL e HDL, glicemia, trigliceridi, creatinina, GOT, GPT, Na, K, uricemia ed emocromo, hb glicemia, insulina, CrP)
• Elettrocardiogramma
• Eco-color doppler cardiaco (valutazione degli indici di funzione sistolica e diastolica)
• Studio non invasivo della funzione endoteliale (Doppler arterioso vascolare)
• Prova ergometrica
• Test di camminata di sei minuti
• Questionario sulla qualità della vita SF 36
• Raccolta di eventuali sintomi correlati a disturbi gastrointestinali
• Colloquio su eventi avversi, se presenti, e modifiche concomitanti all'assunzione del trattamento
• Restituzione del farmaco e calcolo delle capsule non utilizzate per valutare la compliance del paziente
• Segnalazione in CRF del numero di capsule non utilizzate e restituite. INTERRUZIONE ANTICIPATA DELLO STUDIO La persona che ha partecipato allo studio, previa comunicazione al Comitato Etico e alle Autorità Sanitarie, può decidere di interrompere lo studio prima della scadenza.

Due copie del consenso scritto saranno datate e firmate dallo sperimentatore. Tutti i dati saranno raccolti nel case report (CRF) INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO Ritiro e interruzione dello studio di un paziente Un paziente può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento.

Il trattamento può essere interrotto prematuramente e definitivamente dallo sperimentatore per uno o più dei seguenti motivi:

• Rifiuto del paziente di continuare lo studio
• Principio di un evento avverso, che rappresenta un rischio importante per il paziente secondo lo sperimentatore o richiede la prescrizione di trattamenti che non sono considerati concomitanti nel protocollo.
• Trattamento non tollerato
• Qualsiasi evento clinico che richieda l'interruzione del trattamento.
• Qualsiasi evento clinico che richieda un tipo di trattamento incompatibile con lo studio.
• Procedure di gravidanza

In caso di interruzione prematura del trattamento:

- lo sperimentatore deve documentare il/i motivo/i e l'ora esatta dell'interruzione dello studio nel CRF e nella cartella clinica del paziente. Se viene fornita più di una motivazione, lo sperimentatore deve indicare quella principale.

In caso di ritiro anticipato dallo studio a causa di un evento avverso (un evento che richiede o meno una notifica immediata), lo sperimentatore deve raccogliere tutte le informazioni relative all'evento. Se necessario, le informazioni vengono raccolte successivamente.

- Durante la visita di follow-up finale, lo sperimentatore deve:

• Redigere l'intervista sull'insorgere di un evento avverso e sulle variazioni del trattamento e delle rispettive dosi;
• Eseguire un esame obiettivo (inclusi peso, altezza, pressione arteriosa sistolica e diastolica);
• Eseguire un ECG a dodici derivazioni
• Effettuare un prelievo per funzionalità renale ed epatica, possibilmente emocromo a digiuno;
• Recuperare le capsule rimanenti e segnalare nella CRF il numero di capsule non utilizzate e rese;
• Documentare la data della prima e dell'ultima somministrazione effettuata;
• Stimare la compliance del paziente al trattamento tra la visita finale e quella precedente.

EVENTI AVVERSI E REAZIONI AVVERSE Eventi avversi gravi e reazioni avverse da farmaci La normativa europea in materia di farmacovigilanza è stata modificata con l'adozione nel 2010 del Regolamento UE 1235/2010, la cui applicazione è operativa dal 2 luglio 2012, e della Direttiva 2010/84/UE, in vigore dal 21 luglio 2012.

Raccolta e segnalazione, da parte dei singoli Sperimentatori e del Promotore, degli eventi avversi/reazioni avverse occorsi a pazienti arruolati in studi clinici con medicinali per uso umano. Per la definizione di eventi avversi gravi e non gravi fare riferimento agli Standard di Buona Pratica Clinica del PAZIENTE TRATTAMENTI Gestione del trattamento Il periodo di trattamento è unico e la formulazione del farmaco è in capsule. Il trattamento è fornito direttamente dallo sperimentatore al termine di ogni visita programmata. I pazienti assumeranno il prodotto in un'unica dose giornaliera dopo uno dei pasti principali.

Consegna del trattamento

I pazienti saranno divisi in due gruppi:

Gruppo 1 composto da 45 soggetti arruolati che riceveranno il placebo bis in die, venti minuti prima dei pasti principali; Gruppo 2 composto da 45 soggetti arruolati con diabete mellito di tipo II e ipercolesterolemia senza ipertrigliceridemia che riceveranno una doppia somministrazione di nutraceutici (bergamotto 450 mg, Gymnema (400 mg, Phaseolamin 30 mg, Olea Europaea 10 mg) mg con le cadenze descritte per il gruppo 1; Trattamenti precedenti e concomitanti Tutti i dettagli sui trattamenti precedenti e concomitanti devono essere raccolti dallo sperimentatore in apposito modulo nella CRF. Sarà compito dello sperimentatore valutare sempre che i trattamenti concomitanti e/o precedenti siano autorizzati e inclusi nei criteri di inclusione.

ANALISI STATISTICA Tutti i valori sono espressi come media +/- deviazione standard. I valori delle variabili selezionate in modalità prospettica saranno espressi come media +/- deviazione standard (variabili parametriche) o mediana (variabili non parametriche). Per confrontare le differenze tra i gruppi di studio, verranno utilizzate analisi di correlazione, t-test per campioni, indipendente, test chi-quadro, tabelle di frequenza, tabelle incrociate e tabelle per risposte multiple/dicotomiche. Un valore di probabilità <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.