Mirare al microambiente tumorale in R/M SCCHN (CONFRONT)

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo. Il soggetto può anche fornire il consenso per lo studio traslazionale.
2. Avere 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Stato delle prestazioni ECOG 0-2.
4. Avere carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico (disseminato) confermato istologicamente o citologicamente
5. Avere una progressione della malattia dopo il trattamento con almeno una linea di terapia comprendente almeno cisplatino, fluorouracile e cetuximab per recidiva (malattia non suscettibile di trattamento curativo)/malattia metastatica.
6. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST.
7. Almeno un sito metastatico idoneo all'irradiazione
8. Aspettativa di vita > 3 mesi.
9. Adeguata funzionalità del midollo osseo: neutrofili 1,5 x 109/L, piastrine 100 x 109/L, emoglobina 9 g/dL.
10. Funzionalità epatica adeguata: livelli di AST e ALT 2,5 × ULN; bilirubina 1,5 x ULN.
11. Funzionalità renale adeguata: clearance della creatinina 30 ml/min (Cockroft-Gault).
12. Gli uomini fertili devono utilizzare misure contraccettive adeguate per tutto il periodo dello studio se i loro partner sono donne in età fertile.
13. Se in età fertile, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (Pearl Index < 1; ad es. contraccettivo orale (pillola), spirale ormonale, impianto ormonale, cerotto transdermico, una combinazione di due metodi di barriera (preservativo e diaframma), sterilizzazione, astinenza sessuale) per la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento con avelumab se il rischio del concepimento esiste.

Criteri di esclusione:

1. Storia di malattia maligna (ad eccezione di tumori cutanei non melanoma e/o cancro cervicale in situ) nei cinque anni precedenti.
2. Metastasi cerebrali.
3. Malattie autoimmuni. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
4. Disturbi allergici.

5. Controindicazioni al trattamento con ciclofosfamide:

   1. Cistite.
   2. Ostruzione urinaria.
   3. Funzione inadeguata del midollo osseo: WBC <2900 mm3 e/o HCT <30% e/o conta piastrinica <90000 mm3.
   4. Infezioni attive.
   5. Gravidanza o allattamento.
6. Precedente trattamento con inibitori dell'asse PD-L1 - PD - 1 o inibitori di CTLA-4 (inibitori del check point immunitario)
7. Precedenti infezioni da HBV o HCV.
8. Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, AD ECCEZIONE di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); B. corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche 10 mg/die di prednisone o equivalente; C. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
9. Qualsiasi infezione attiva che richieda un trattamento specifico (antibiotici, antimicotici, antivirali).
10. Radioterapia entro 6 settimane prima dell'arruolamento
11. Altre malattie sistemiche incontrollate non maligne o condizioni sociali che precluderebbero l'accesso allo studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
12. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
13. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le prove è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
14. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di grado 2 o altro grado 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
15. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.

16. Controindicazioni al trattamento con Avelumab:

    1. Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
    2. Funzione inadeguata del midollo osseo: WBC <2900 mm3 e/o HCT <30% e/o conta piastrinica <90000 mm3.
    3. Versamenti sierosi incontrollati (pleurici, pericardici o peritoneali)
    4. Pressione sanguigna <60 mmHg.
    5. Gravidanza o allattamento.
    6. Infezioni attive. Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
    7. Metastasi cerebrali.
    8. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classe II della classificazione della New York Heart Association) , o grave aritmia cardiaca che richiede farmaci.
17. Partecipazione ad altro studio sperimentale concomitante.