Sperimentazione di fase II di Talazoparib nel carcinoma mammario BRCA1/2 wild-type HER2-negativo e in altri tumori solidi

CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Nessuna mutazione deleteria BRCA1 o BRCA2 sulla linea germinale basata su test di sequenziamento completo e riarrangiamento completo presso un laboratorio di riferimento esterno; i pazienti con varianti di significato sconosciuto saranno eleggibili
• Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• Deve essere progredito con almeno 1 precedente regime chemioterapico per il trattamento del carcinoma mammario avanzato; non esiste un limite massimo al numero di terapie precedenti
• Se è stato somministrato in precedenza un agente a base di platino (p. es., carboplatino o cisplatino), nessuna evidenza di progressione o entro 8 settimane dall'interruzione del trattamento con platino
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
• Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN); se le anomalie della funzionalità epatica sono dovute a metastasi epatiche, allora AST e ALT ≤ 5 x ULN
• Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN per la sindrome di Gilbert)
• Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min o creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dL con ultima trasfusione almeno 14 giorni prima del giorno 1 del farmaco oggetto dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm^3
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm^3
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto e firmato dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima di qualsiasi procedura correlata alla ricerca
• Le pazienti sessualmente attive in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile come un dispositivo intrauterino o una contraccezione a doppia barriera durante il trattamento e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening ed essere disposte a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza su siero durante lo studio; le donne considerate non potenzialmente fertili includono quelle che sono state in menopausa da almeno 2 anni o che hanno avuto la legatura delle tube almeno 1 anno prima dello screening o che hanno subito un'isterectomia totale
• Disposto e in grado di rispettare tutte le procedure di studio

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI DELLA COORTE A:

  • Carcinoma mammario triplo negativo metastatico o ricorrente confermato istologicamente (definito come recettore degli estrogeni ≤ 5%, recettore del progesterone ≤ 5%, HER2 negativo tramite immunoistochimica [IHC] o ibridazione in situ fluorescente [FISH])
  • Un punteggio di deficit di ricombinazione omologa (HRD) ≥ 42 sul test HRD come valutato su un campione di biopsia tumorale; nel caso in cui non sia possibile ottenere un'adeguata biopsia del tumore metastatico, valuteremo il punteggio HRD dal tumore mammario primario

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI DELLA COORTE B:

  • Carcinoma mammario metastatico o ricorrente HER2-negativo (tramite IHC o FISH) confermato istologicamente o altro tumore solido metastatico confermato istologicamente
  • Mutazione germinale o somatica deleteria implicata nella via della ricombinazione omologa (HR), esclusi BRCA1 o BRCA2, sulla base del test genetico multiplex della linea germinale o del sequenziamento diretto del DNA del tumore di nuova generazione. I geni di interesse includono: PTEN, PALB2, CHEK2, ATM, NBN, BARD1, BRIP1, RAD50, Rad51c, Rad51d, MRE11, ATR, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCL, più altri geni correlati alle risorse umane a discrezionalità degli inquirenti primari.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Qualsiasi paziente con una mutazione deleteria in BRCA1 o BRCA2
• Carcinoma mammario positivo al recettore ormonale e/o HER2 positivo (solo coorte A)
• Carcinoma mammario HER2 positivo (solo coorte B)
• Precedente trattamento con un inibitore di PARP
• Solo malattie non misurabili
• Pazienti in gravidanza o in allattamento
• Qualsiasi terapia antitumorale negli ultimi 21 giorni dal primo giorno di trattamento

• Metastasi al cervello o al sistema nervoso centrale (SNC).

  • Eccezione: metastasi cerebrali adeguatamente trattate documentate dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI) al basale che non sono progredite rispetto alle scansioni precedenti e che non richiedono corticosteroidi (eccetto prednisone ≤ 5 mg/die o equivalente) per la gestione dei sintomi del sistema nervoso centrale . Una TC o RM ripetuta dopo l'identificazione di metastasi del SNC (ottenuta almeno 2 settimane dopo la terapia definitiva) deve documentare metastasi cerebrali adeguatamente trattate
  • Non sono ammessi soggetti con carcinomatosi leptomeningea
• Altri tumori maligni attivi o per i quali il paziente ha ricevuto un trattamento negli ultimi cinque anni, esclusi il cancro della pelle non melanoma e il carcinoma in situ della cervice
• Radioterapia negli ultimi 14 giorni
• Noto per essere positivo al virus dell'immunodeficienza umana
• Virus dell'epatite C attivo noto
• Virus dell'epatite B attivo noto
• Uso di qualsiasi prodotto sperimentale o dispositivo medico sperimentale entro 28 giorni prima del giorno 1 del farmaco oggetto dello studio
• Intervento chirurgico maggiore che richieda un ricovero prolungato o un recupero entro 21 giorni prima del giorno 1 del farmaco oggetto dello studio

• Malattia o condizione concomitante che interferirebbe con la partecipazione o la sicurezza dello studio, come una delle seguenti:

  • Infezione attiva, clinicamente significativa di grado > 2 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 4.0 del National Cancer Institute (NCI) o che richiede l'uso di agenti antimicrobici per via parenterale entro 7 giorni prima del giorno 1 del farmaco in studio
  • Diatesi emorragica clinicamente significativa o coagulopatia, inclusi disturbi noti della funzione piastrinica
  • Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di BMN 673