Effetti di Dapagliflozin sull'omeostasi ormonale del glucosio nel diabete di tipo 1

Gli inibitori del trasportatore di glucosio sodio-dipendente 2 (incluso dapagliflozin) rappresentano farmaci intensamente studiati nel campo del diabete. L'inibizione del SGLT-2 limita il riassorbimento del glucosio nelle cellule tubulari renali, aumentando così la quantità di glucosio escreto attraverso l'urina nello stato iperglicemico. I suoi meccanismi d'azione sono indipendenti dall'insulina, lo standard di cura indispensabile nel diabete di tipo 1 (T1D). Diversi esperti internazionali di diabete hanno evidenziato la necessità di terapie aggiuntive nel T1D.

L'applicazione sottocutanea di insulina non è fisiologica. La sostituzione più significativa dell'insulina sottocutanea non affronta il carattere bi-ormonale del T1D. La perdita di cellule beta pancreatiche e la conseguente produzione endogena di insulina disaccoppia la secrezione di glucagone derivata dalle cellule alfa dal suo soppressore paracrino. Di conseguenza, le concentrazioni eccessive di glucagone si verificano a digiuno e nello stato postprandiale, che promuove l'iperglicemia, richiede dosi più elevate di insulina sottocutanea e promuove la variabilità glicemica.

Recenti studi sull'inibizione del SGLT-2 nel T1D hanno mostrato un migliore controllo glicemico rispetto al placebo, mentre è stato osservato un rischio più elevato per lo sviluppo di chetoacidosi diabetica. La conoscenza dei meccanismi sottostanti è scarsa. Gli studi hanno dimostrato che l'inibizione del SGLT aumentava il peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) nel T1D, un ormone incretinico in grado di sopprimere il glucagone. D'altro canto, le concentrazioni totali di corpi chetonici erano più elevate dopo l'inibizione di SGLT-2, indipendentemente dalla sostituzione di insulina sottocutanea o endovenosa in corso. Il presente studio si propone di indagare l'effetto dell'inibitore SGLT-2 dapagliflozin sui regolatori ormonali dell'omeostasi del glucosio e della chetogenesi nel T1D. L'endpoint primario è la differenza di GLP-1 durante i morsetti del test di tolleranza al glucosio orale (OGGTc). Gli endpoint secondari comprendono le concentrazioni corporee chetoniche totali, gli acidi grassi liberi, il glucagone e la somatostatina durante OGTTc e i morsetti euglicemici iperinsulinemici (HEC) dopo dapagliflozin e placebo. Lo studio recluta pazienti maschi e femmine con T1DM in uno studio di intervento cross-over randomizzato, in aperto.